张萌 李潭 林韬 徐东辰 龚冬梅

[摘要] 姜黄素是从传统中药姜黄中提取的多酚类活性成分，长期作为中药及调味品在国内外广泛使用。因作用靶点多样，具有抗氧化、抗炎、抗动脉粥样硬化、抗肿瘤等多种作用。近年来其抗衰老作用备受研究者关注。本文主要从分子角度总结近5年姜黄素在神经系统、心血管系统及皮肤的抗衰老作用，为药物研发及合理应用提供可借鉴的思路。

[关键词] 姜黄素;抗衰老;氧化应激;炎症

[中图分类号] R6          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）10（a）-0040-04

Recent progress on anti-aging and molecular mechanisms of curcumin

ZHANG Meng   LI Tan   LIN Tao   XU Dongchen   GONG Dongmei

Department of Pharmacology， College of Pharmacy， Harbin Medical University， Heilongjiang Province， Harbin   150081， China

[Abstract] Curcumin is a polyphenolic active ingredient extracted from the traditional Chinese medicine Turmeric， which has been widely used as medicine and seasoning at home and abroad. Due to its multiple targets， it has various effects such as anti-oxidation， anti-inflammation， anti-atherosclerosis， anti-tumor and so on. In recent years， its anti-aging effect has attracted much attention from researchers. This review mainly summarizes the anti-aging effects of curcumin on nervous system， cardiovascular system and skin from a molecular perspective in the recent five years， expecting to shed new light on prospective drug discovery and rational application.

[Key words] Curcumin; Anti-aging; Oxidative stress; Inflammation

姜黄素是从姜科及天南星科等植物根茎中提取的酸性多酚类化合物，具有β-二酮结构，既是传统中药姜黄的主要成分，也是亚洲地区广泛使用的调味料咖喱中的主料。姜黄在我国应用历史悠久，最早可见于宋代《太平惠民和剂局方》[1]中的“五痹汤”，《中华本草》[2]称姜黄“辛、苦、温，归脾、肝经;破血行气，通经止痛”。作为长期广泛使用的健康食物和药物，姜黄素具有多靶点作用如抗氧化、抗炎、抗凝血、抗肿瘤等，可预防心血管疾病、延缓衰老。

衰老不是独立进程，常伴随多脏器及组织功能减退或削弱，尤以神经系统、心血管系统和体表皮肤表现明显。全身氧化应激和炎症反应加剧会明显促进衰老。衰老包括不可逆的细胞周期停滞所致的复制性衰老和由DNA、线粒体功能、氧化平衡、葡萄糖代谢及脂质等变化引发的细胞非复制性衰老，其发生发展均涉及多个分子信号通路[3]，而活性氧（ROS）水平的特异性增加则是应激诱导细胞衰老过程的关键。

随着医疗水平提高，人类寿命明显延长，许多国家人口老龄化。随衰老而来的免疫力下降、机体器官老化和伴发疾病，使老年人在应对突发传染病时脆弱不堪，2020年爆发于全球的新型冠病毒感染即是对老龄人口的重大考验。若能通过天然方式如保健食物或药物普遍提高老年人免疫力、延缓其器官或组织老化，可提高老龄人群的防疫能力，有效减轻社会和医疗负担。具有多靶点作用且药食两用的姜黄素便是一个很好的选择，本文主要从分子机制着手，综述姜黄素对神经系统、心血管系统及皮肤等的抗衰老作用。

1 姜黄素的抗神经衰老作用

神经退行性疾病的发生发展与衰老密切相关，而炎症及氧化应激是其主要诱发因素。姜黄素通过影响多个分子信号通路及自噬过程来延缓神经退行性变。

1.1 AKT-GSK-3β信号通路

Akt/Gsk-3β通路是影响神经元存活及调节Tau蛋白磷酸化的重要信号途径，而Tau蛋白磷酸化和β淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉积在阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）的发病中起重要作用[4]。Wang等[5]在冈田酸（okadaic acid，OA）诱导AD小鼠模型中发现，姜黄素激活Akt，抑制GSK-3β活性，减轻Tau蛋白的磷酸化，改善OA诱导的AD小鼠模型的认知功能;同时，姜黄素外切体可以阻止OA诱导的小胶质细胞过度激活和海马神经细胞凋亡来抑制神经炎症，协同保护神经功能。在东莨菪碱致痴呆模型中[6]，姜黄素可抑制东莨菪碱导致的海马Akt失活和GSK-3β激活，改善东莨菪碱所致的学习记忆障碍。此外，在高表达淀粉样蛋白前体（amyloid precursor protein，APP）的人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞中，姜黄素可减弱Tau蛋白的过度磷酸化，减少APP蛋白途徑产物表达，该作用也与AKT/GSK-3β信号通路有关[7]。综上，姜黄素通过影响AKT/GSK-3β信号通路减轻衰老所致的神经退行性变。

1.2 Nrf2/HO-1信号通路

核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2 related factor 2，Nrf2）是调节抗氧化基因的核转录因子，Nrf2上调可以激活血红素加氧酶1（heme oxygenase-1，HO-1），降低细胞内ROS的表达[8]。研究表明，姜黄素及其类似物能降低衰老PC12细胞的氧化损伤，姜黄素通过上调Nrf2水平，抑制ROS的产生，恢复线粒体膜电位，减少细胞凋亡[9]，还可上调HO-1水平，降低Keap1的表达[10]。此外，Ikram等[11]发现姜黄素抑制乙醇诱导的小鼠脑中ROS、LPO水平升高，解除乙醇对Nrf2/Ho-1表达的抑制，并且调节小鼠脑内胶质细胞标志物的表达，该作用与抑制TLR4/RAGE信號通路有关。综上，姜黄素通过Keap1/Nrf2/HO-1或Nrf2/TLR4/RAGE信号通路，抑制中枢氧化应激来延缓衰老。

1.3 TLR4/NF-κB信号通路

神经炎症的预后取决于炎症反应的持续时间和小胶质细胞激活的类型，过度的神经炎症会致神经元受损和神经退行性变[12]。Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）激活可启动神经炎症，激活NF-κB信号通路，姜黄素通过抑制TLR4/NF-κB/JNK的磷酸化，下调促凋亡蛋白Bax、Caspase-3和PARP-1的表达，上调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，保护氧化损伤小鼠的大脑[11]。此外，Zhang等[13]发现姜黄素可逆转脂多糖诱导的BV2小胶质细胞的M1极化，显著增加M2小胶质细胞标志物的表达，缓解小胶质细胞中TLR4和TREM2之间的失衡，降低p-IκB-α和p-NF-κB p65的表达，减轻神经炎症。综上，姜黄素通过调节TREM2/TLR4/NF-κB/JNK信号通路，抑制神经炎症反应，协同细胞凋亡抑制和及时将小胶质细胞M1表型转变为M2表型，发挥其神经保护作用。提示促小胶质细胞M1表型转变为M2表型可作为治疗神经炎症相关疾病的新策略。

1.4 自噬

自噬是机体的保护机制之一，氧化应激可刺激自噬发生，而自噬可吞噬和降解氧化物来减轻氧化损伤。神经退行性疾病的发生和发展也和自噬小体的功能障碍有关[14]，故提高自噬活性、促进自噬通量可作为药物研发的靶点。靶向转录因子EB（transcription factor，TFEB）是自噬-溶酶体途径的重要调节因子，TFEB介导的自噬可促进受损线粒体和多余ROS的清除[14]。在AD动物模型中发现，姜黄素类似物直接激活TFEB，且不抑制mTORC1和MAPK1/ERK2的活性，从而促进自噬和溶酶体活性，降解APP和Tau聚集体，降低Aβ水平，改善AD导致的认知功能障碍[15]。此外，在氧化应激致帕金森病（Parkinson′s disease，PD）细胞模型中，姜黄素可增强TFEB的核移位和自噬，减少神经元死亡[16]。Liang等[17]在AD细胞模型研究自噬小体形成和轴突运输时发现，姜黄素可显著上调自噬相关蛋白Beclin1、ATG5和Atg16L1的表达，增强自噬通量，促进自噬小体-溶酶体融合，同时，姜黄素促进dynein、dynactin和BICD2的表达及结合，增加Rab7溶酶体相互作用蛋白和亨廷顿蛋白的表达。综上，姜黄素通过TFEB介导自噬，减少AD和PD的氧化应激损伤，并通过调节dynein-dynactin-BICD2复合体，促进自噬轴突运输及增加自噬通量，从而延缓神经衰老。

2 姜黄素的心血管保护作用

衰老常伴随血管老化，表现为动脉粥样硬化（Athe-rosclerosis，AS）和动脉粥样硬化性心血管疾病，以慢性炎症为特征。

2.1 TLR4/MAPK/NF-κB信号通路

TLR4刺激产生NF-κB和促炎因子，导致炎症反应，参与AS的发病，在高脂饲料喂养的载脂蛋白E基因敲除（ApoE-/-）小鼠AS模型中发现，姜黄素可降低主动脉TLR4的表达及巨噬细胞浸润、抑制NF-κB和促炎因子（IL-1、TNF-α）的表达、降低VCAM-1和ICAM-1水平[18]。基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）-9和细胞外基质金属蛋白酶诱导因子（EMMPRIN）的过度表达在粥样斑块形成和破裂的发展过程中起关键作用，Cao等[19]发现姜黄素通过下调NF-κB和p38 MAPK信号通路活性，降低氧化型低密度脂蛋白（OxLDL）诱导巨噬细胞中MMP-9和EMMPRIN的表达。Zhang等[18]发现姜黄素抑制脂多糖诱导的巨噬细胞中NF-κB和TLR4 mRNA的表达。综上，姜黄素通过抑制TLR4/MAPK/NF-κB通路，减少血管炎症发生，减少单核/巨噬细胞活性，从而防治AS。

2.2 AMPK/SIRT1信号通路

沉默信息调节因子1（sirtuin-1，SIRT1）在调节细胞凋亡、衰老和脂质代谢中起关键作用，姜黄素通过激活AMPK/SIRT1信号通路，减轻H2O2诱导的人脐静脉内皮细胞的早衰[20]。单核/巨噬细胞与内皮细胞的黏附和向内皮下层的浸润受多种趋化因子的介导，如单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），Takano等[21]研究姜黄素长期服用（72周）对高脂饲料小鼠的血管老化和慢性炎症的影响发现，姜黄素降低高脂饲料组小鼠SA-β-Gal活性，减少衰老细胞在主动脉中的堆积，降低主动脉MCP-1 mRNA的表达及血液中MCP-1的水平。此外，姜黄素通过激活HO-1来减轻主动脉氧化应激，同时增加高脂饲料组小鼠主动脉SIRT1蛋白的表达。综上，姜黄素通过激活SIRT1、抑制MCP-1、抑制巨噬细胞浸润等，减轻AS炎症，延缓血管衰老。

3 姜黄素的抗皮肤衰老作用

皮肤直接暴露在外，易受环境毒物的伤害，是最易衰老的组织。紫外线损伤最常见，长期照射会导致皮肤光老化，产生大量ROS，通过炎症导致皮肤损伤和皮肤癌等疾病。

3.1 TGF-β/Smads信号通路和NF-κB信号通路

TGF-β是参与创伤修复的主要调节因子，受Smads蛋白磷酸化调控。Liu等[22]在UVA诱导的人真皮成纤维细胞（HDFs）光老化模型中发现，姜黄素可通过降低MMP-1、MMP-2和MMP-3的表达来减少胶原降解，并上调TGF-β和Smad2/3的蛋白表达，下调Smad7的表达。同时，姜黄素减少HDFs中ROS的累积，恢复抗氧化酶的活性;下调NF-κB和Caspase-3，上调Bcl-2的表达，抑制UVA诱导的细胞凋亡，从而促进损伤细胞的修复[22]。此外，β1整合素是一种参与纤维形成和皮肤修复的细胞表面受体，β1整合素的下调是皮肤老化的标志。Towakol等[23]发现粒径为77 nm、含3%乙醇的姜黄素纳米制剂能显著增强成纤维细胞β1整合素的表达，抑制成纤维细胞凋亡和NF-κB的活化。综上，姜黄素通过激活TGF-β/Smads信号通路，促进成纤维细胞的胶原合成，下调NF-κB和促凋亡蛋白，抑制皮肤炎症，促进损伤修复。

3.2 Keap1/Nrf2信号通路

内源性Nrf2能减轻皮肤光老化的症状[8]。姜黄素通过激活Nrf2诱导小鼠表皮细胞HO-1的转录和翻译[24]，在皮肤局部应用姜黄素微乳剂型时[25]，检测到真皮层姜黄素浓度显著增高，姜黄素通过激活Keap1/Nrf2通路，减轻UVB诱导的细胞毒性。这可能与姜黄素的α-β-不饱和羰基部分有关[24]，该结构与Keap1的半胱氨酸残基的活性硫原子共价结合，阻止Nrf2的泛素化和蛋白体酶降解，以稳定Nrf2的表达。综上，姜黄素通过激活Keap1/Nrf2信号通路，减轻氧化应激而保护皮肤。

4 结语和展望

姜黄素作为药物应用历史悠久，作为食物调料在亚洲地区广泛应用，其作用多样，尤以抗氧化和抗炎作用突出，是抗衰老作用的主要基础。姜黄素安全无毒、耐受性好、价格低廉，12 g/d，连续服用3个月以上，也不会对肝肾造成伤害[26]，故可作为天然的“抗衰老食品”长期应用。

世界人口老龄化，带来很多医疗问题。60岁以上人群，组织器官衰老和伴发疾病明显增多，整体机能和免疫力下降，一旦遭遇大型传染病就可能预后不佳。2020年爆发的新型冠状病毒肺炎，对老龄人群的危害巨大，短时间内患病人数剧增会引起医疗资源挤兑，老龄患者将得不到良好的治疗，依靠自身免疫自愈的可能性极低。目前世界新冠病毒感染的發病率和死亡率呈现明显的地域性差异，其产生原因可能与政府措施和人群文化、传统、习惯、认知等有关，但也不排除地域饮食差异所带来的体质差异，如世界老龄化排名第一和第二的日本和意大利，发病率和死亡率都相差巨大，日本饮食结构清淡、鱼类居多、偏好富含姜黄素、胡椒等的咖喱菜肴，老龄人群的整体机能强、衰老较慢是否参与抗病还有待研究。

但姜黄素使用存在一定问题，如生理条件下不稳定、口服生物利用度低等。目前已多方尝试来增加姜黄素的摄取和分布，如姜黄素与胡椒碱联合应用;开发利用姜黄素类似物及衍生物;创建姜黄素-磷脂复合物、微乳液、脂质体、聚合物胶束和姜黄素纳米颗粒等。一旦解决，无疑可为姜黄素药食两用抗衰老提供更广阔的前景。

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（收稿日期：2020-03-13）