李满，冯瑞红，邢通，李洪盟，张小轲，郭峰

(1.郑州大学第一附属医院 药学部，河南 郑州 450000；2.中国人民解放军联勤保障部队第九八八医院 外科，河南 郑州 450000；3.中国人民解放军63650部队医院洛阳门诊部，河南 洛阳 471000)

近年来，恶性肿瘤的发病率逐年上升，对人类健康构成严重威胁。目前治疗恶性肿瘤的方法主要有手术、放射治疗、化学治疗、生物靶向治疗及免疫治疗等。化疗是治疗恶性肿瘤最基础的方法。在化疗过程中，细胞毒类药物会引起不同程度的骨髓抑制，导致患者的白细胞计数(white blood cell，WBC)、中性粒细胞绝对计数(absolute neutrophil count，ANC)及血小板计数(platelets，PLT)等降低，以中性粒细胞减少最为常见[1-2]。ANC降低的程度和持续时间与患者发生感染甚至死亡的风险直接相关，严重限制化疗相对剂量强度(relative dose intensity，RDI)和既定周期的顺利推进[3]，进而影响肿瘤的治疗效果。因此，预防和治疗中性粒细胞减少症是保障化疗顺利进行的关键。粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)具有促进中性粒细胞增殖、分化、成熟的作用。目前，临床上主要使用人工合成的重组人粒细胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF)和聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子(pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，PEG-rhG-CSF)防治肿瘤化疗引起的中性粒细胞减少症。为了规范G-CSF的临床应用，本研究对其使用情况进行统计分析，以期为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料通过郑州大学第一附属医院HIS系统抽取2020年3—5月接受化疗并使用rhG-CSF或PEG-rhG-CSF的759例肿瘤患者的病历。参照rhG-CSF/PEG-rhG-CSF说明书、《中国重组人粒细胞集落刺激因子在肿瘤化疗中的临床应用专家共识》(2015年版)、《肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治专家共识》(2019年版)、《肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南》等资料，根据《医院处方点评管理规范》要求对抽取病历G-CSF的用药合理性进行分析，主要包括G-CSF的适用指征、用法用量、禁忌证、其他用药不适宜情况。G-CSF的适用指征：即肿瘤化疗相关中性粒细胞减少症的预防和治疗。G-CSF的用法用量：(1)化疗结束后24～48 h开始使用rhG-CSF，2～5 μg·kg-1皮下或静脉注射，每日1次，持续用药至ANC从最低点回升至2.0×109L-1以上；(2)化疗结束后48 h使用PEG-rhG-CSF，推荐固定剂量6 mg或100 μg·kg-1单次皮下注射。在使用G-CSF的过程中，每周至少监测2次血常规，特别关注ANC的变化情况。G-CSF使用禁忌证：对G-CSF过敏者以及对大肠埃希菌表达的其他制剂过敏者，严重肝、肾、心、肺功能障碍者，骨髓中幼稚粒细胞未显著减少的骨髓性白血病患者或外周血中检出幼稚粒细胞的骨髓性白血病患者。

2 结果

2.1 基本情况759例肿瘤患者包括男341例，女418例，年龄7～83岁，平均(53.51±12.98)岁，原患肿瘤涉及妇科肿瘤、肝胆胰系统肿瘤、胃肠系统肿瘤、肺部肿瘤、头颈部肿瘤、脑瘤、淋巴瘤、泌尿系统肿瘤、乳腺肿瘤等。接受中性粒细胞减少伴发热(febrile neutropenia，FN)高发生风险(>20%)化疗方案治疗的患者72例(9.52%)，接受FN中发生风险(10%～20%)化疗方案治疗的患者205例(26.98%)。

2.2 G-CSF的用药情况住院期间单用rhG-CSF、单用PEG-rhG-CSF、rhG-CSF与PEG-rhG-CSF联合使用的患者分别占71.81%、24.64%、3.56%。rhG-CSF的单日剂量为150～600 μg，用药时间1～12 d；PEG-rhG-CSF的单日剂量为3～6 mg。均为单次皮下注射。见表1。

表1 肿瘤患者化疗后G-CSF的使用情况

2.3 G-CSF的不合理使用情况基于G-CSF的适用指征、用法用量、用药后ANC的监测情况、是否存在用药禁忌证以及病程记录等内容对抽查的759例患者的用药合理性进行分析显示，合理病历512份(67.46%)，不合理病历247份(32.54%)。抽查病历中G-CSF的给药途径均符合说明书规定。不合理情况主要为用药后未按照要求监测ANC水平(34.41%)、用药指征不适宜(29.96%)、给药疗程不适宜(18.62%)、给药时机不适宜(14.98%)等。见表2。

表2 G-CSF的不合理使用情况(n，%)

3 讨论

中性粒细胞减少症是化疗药物常见的血液毒性反应，大多数标准剂量的化疗药物可引起中性粒细胞持续减少6～8 d[4]，其减少的程度和持续时间与药物种类、化疗剂量、化疗的密集程度以及肿瘤患者本身密切相关[5]。FN是指患者ANC<0.5×109L-1或预计48 h内ANC将下降至<0.5×109L-1，单次口腔温度≥38.3 ℃或≥38.0 ℃持续超过1 h，此类患者对病原体侵袭的抵抗能力下降，容易引发严重感染甚至死亡[6]。

G-CSF可选择性作用于粒系造血祖细胞，增强粒系终末分化细胞的功能，使中性粒细胞数量增加，同时刺激骨髓已成熟的粒细胞向外周血释放，可以明显降低应用细胞毒类药物后中性粒细胞减少的程度，缩短持续时间[7]。因此，及早识别FN的发生风险，使用G-CSF对化疗所致的中性粒细胞减少进行预防和治疗，对于降低肿瘤患者的感染和死亡风险以及提升化疗效果具有重要意义。

G-CSF的预防性使用不推荐常规用于所有接受化疗的肿瘤患者，主要用于接受高FN发生风险化疗方案治疗的患者，以及接受中等FN发生风险化疗方案治疗及合并不良因素的患者，主要包括年龄>65岁、肝肾功能不全、肿瘤侵袭累及骨髓、开放性创伤、既往发生FN等[8]。对于接受低FN发生风险化疗方案治疗的患者，无需常规预防性使用G-CSF，但是若治疗的目的是治愈或术后辅助性化疗，FN的发生可导致死亡等严重不良事件时，可考虑使用G-CSF[5]。

抽查病历中有74例(29.96%)患者存在用药指征不适宜的情况，主要为对接受中、低FN发生风险化疗方案治疗的患者常规使用G-CSF，未结合患者的基础情况进行评估。当肿瘤细胞增殖较快，对化疗药物非常敏感，如小细胞肺癌、妇科肿瘤、睾丸精原细胞瘤等，增强化疗的强度可以改善临床疗效，减量、推迟化疗可致预后不良时，建议给予G-CSF，确保化疗方案的顺利进行；当肿瘤细胞增殖慢，对化疗药物不敏感，如肝癌、胃肠道肿瘤等，尤其是化疗的目的是姑息治疗，当患者发生FN时，则以推迟下一周期的化疗或减少化疗药物的剂量为主要措施[6]。

当患者化疗后出现重度粒细胞减少症(ANC<0.5×109L-1)，应持续给予rhG-CSF进行治疗至ANC从最低点恢复正常水平；对于曾预防性使用PEG-rhG-CSF的患者，使用rhG-CSF进行补救治疗的证据尚不充分，不建议额外给予rhG-CSF，且PEG-rhG-CSF不适用于治疗性使用[9]。由表2可知，部分医生未能按照说明书规定使用G-CSF，表现为给药剂量不适宜、给药时机不适宜、用药后未按照要求监测ANC水平以及给药疗程不适宜。若在化疗结束后24 h内或化疗前使用G-CSF，易导致被G-CSF激发的骨髓造血功能受到化疗药物的抑制，进一步损伤造血功能[6]。应用G-CSF期间，每周应至少进行2次血常规检测，有效掌握ANC的变化趋势，使G-CSF的使用和停药时机更加科学、严谨。部分患者rhG-CSF的单次给药剂量达600 μg，远超说明书推荐的2～5 μg·kg-1。给药剂量超量、给药时间过长可使患者出现食欲减退、活动减弱、尿隐血、尿蛋白阳性及肝脏病变等不良现象[10]。应持续使用rhG-CSF直到ANC回升至正常水平，间歇给药的方式会影响rhG-CSF的效果[11]。

研究显示，PEG-rhG-CSF对化疗相关的粒细胞减少症的预防效果与rhG-CSF相似[12]。相比rhG-CSF，PEG-rhG-CSF每个化疗周期仅需使用1次，患者的依从性更好，可用于不能耐受rhG-CSF患者的替代治疗[13]。对于曾预防性使用PEG-rhG-CSF的患者发生中性粒细胞减少症时，不建议额外给予rhG-CSF，应积极预防感染。

随着G-CSF在肿瘤患者化疗后的广泛应用，其不合理使用现象日益突出。需要优化G-CSF的临床应用，以降低肿瘤患者化疗后因ANC降低导致的严重感染和死亡风险，确保化疗的顺利推进，提升肿瘤的治疗效果。优化G-CSF临床应用的方法如下：(1)基于循证医学建立G-CSF应用评价标准和粒细胞减少症的规范化诊疗路径，加强对医生的培训和考核，使其掌握G-CSF的适用指征、用法用量、禁忌证等内容[14]；(2)加强对G-CSF的用药监测，完善处方点评制度，发现不合理用药情况及时向临床医生反馈[15]；(3)将G-CSF的点评结果纳入绩效考核系统，对多次出现G-CSF不合理使用情况的医生进行处罚。希望能够通过以上举措促进G-CSF的合理使用，为患者营造一个安全、有效、经济的用药环境。