贾文浩，崔晓云，万 洁，高 群，马 征，徐江林，靳嘉麟，林 谦

血脂异常是心内科临床常见的代谢疾病，能够促进动脉粥样硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的发生发展[1]。高三酰甘油血症(hypertriglyceridemia，HTG)是我国最常见的血脂异常，与心血管疾病风险密切相关[2]。血滞通胶囊是由药食两用中药薤白提取而成的中成药，上市十余年，具有良好的调脂作用，前期研究表明，其具有调脂、抗血栓形成和抗血小板聚集的作用[3]。本研究是随机、双盲双模拟、阳性药与安慰剂平行对照、多中心临床试验，以另一临床疗效显著的中成药血脂康胶囊作为阳性对照药，进一步验证血滞通胶囊对HTG病人的临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究设计 本研究注册于www.chictr.org.cn，注册号：ChiCTR1900025854。①多中心：本试验于2017年4月—2019年4月我国17家医院同期进行。②随机：采用区组随机法，入组随机过程使用SAS 9.4软件实现。③对照：根据“公认、同类、择优”的对照药遴选原则，选择血脂康胶囊作为阳性对照药，以模拟剂为安慰剂对照。④样本量估算：本研究以三酰甘油(TG)变化率为主要疗效指标进行样本量估算。根据既往文献中报道结果[4-5]，假定阳性药对照组治疗前后TG变化率比安慰剂组高22%，试验组和阳性药对照组TG变化率相当，标准差为23.5%，按照阳性药对照组与安慰剂组优效性界值为10，试验组与阳性药对照组的非劣界值为10，α取单侧0.025，β取0.01，进行最终计算得出试验组、阳性药对照组和安慰剂组样本量分别为117例、117例、59例。本研究考虑20%的脱落率，最终3组的样本量分别为144例、144例、72例，总样本量为360例。⑤盲法：采用双盲双模拟设计，分二级设盲。本试验中，血滞通胶囊、血脂康胶囊及模拟剂外形一致。

1.2 诊断标准 ①西医诊断标准：参照中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会制定的《中国成人血脂异常防治指南》(2016年修订版)[6]以及全国高等学校教材《内科学》(8版)[7]拟定。②中医诊断标准：参照2002年《中药新药临床研究指导原则》[8]以及中华中医药学会心病分会制定的《血脂异常中医诊疗标准》[9]拟定。

1.3 纳入标准 ①符合HTG西医诊断标准者，TG>2.3 mmol/L且<5.6 mmol/L；②低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)<4.9 mmol/L或总胆固醇(TC)<7.2 mmol/L；③年龄18～80岁，性别不限；④空腹血脂检测，符合HTG诊断标准后，进行为期2周的治疗性生活方式改变干预导入期(期间保持均衡的饮食及生活习惯，并停用所有影响血脂的药物)，导入期结束后复查空腹血脂仍符合上述诊断标准者；⑤同意参加本临床试验并签署书面知情同意书的病人。

1.4 排除标准 ①由全身系统性疾病(如肾病综合征、甲状腺功能减退、肝脏疾病或肾衰竭等)引起的继发性高脂血症病人、由药物(肾上腺皮质类固醇及某些避孕药等)引起的继发性血脂升高病人或纯合子型高胆固醇血症病人；②合并急性冠脉综合征、急性脑血管疾病、血糖控制不理想的糖尿病、高血压3级者；③合并外周动脉粥样硬化性疾病且动脉狭窄>70%者；④合并其他严重的心、脑、肺、肝、肾及造血系统等原发性疾病，其中丙氨酸氨基转移酶(ALT)和/或天冬氨酸氨基转移酶(AST)大于或等于正常值上限1.5倍者、尿素氮(BUN)大于正常值上限1.2倍者、血清肌酐(Cr)>正常值上限者；⑤对试验药或对照药已知成分过敏或过敏体质病人；⑥恶性肿瘤、长期酗酒、药物依赖或精神疾病病人；⑦妊娠、哺乳期妇女或近期有生育计划的病人；⑧近1个月内参加过或正在参加其他临床试验者；⑨经研究者判断不宜入组者。

1.5 研究方法

1.5.1 试验药物 血滞通胶囊，国药准字Z10970076，每粒0.45 g，批号：20161101。血滞通胶囊模拟剂，每粒0.45 g，批号：20161101。血脂康胶囊，国药准字Z10950029，每粒0.3 g，批号：20160717/20161101。血脂康胶囊模拟剂，每粒0.3 g，批号：20161101。

1.5.2 用药方法

1.5.2.1 导入期用药 血滞通胶囊模拟剂，口服，每次2粒，每日3次，于早、中、晚饭后服用；血脂康胶囊模拟剂，口服，每次2粒，每日2次，于早、晚饭后服用。

1.5.2.2 试验期用药 ①试验药组(血滞通组)：血滞通胶囊，口服，每次2粒，每日3次，于早、中、晚饭后服用；血脂康胶囊模拟剂，口服，每次2粒，每日2次，于早、晚饭后服用。②阳性药对照组(血脂康组)：血脂康胶囊，口服，每次2粒，每日2次，于早、晚饭后服用；血滞通胶囊模拟剂，口服，每次2粒，每日3次，于早、中、晚饭后服用。③安慰剂组：血滞通胶囊模拟剂，口服，每次2粒，每日3次，于早、中、晚饭后服用；血脂康胶囊模拟剂，口服，每次2粒，每日2次，于早、晚饭后服用。试验期间禁止使用其他治疗血脂异常的西药(他汀类、贝特类、烟酸类、树脂类、胆固醇吸收抑制剂等)、中药制剂包括中成药(活血通脉胶囊、绞股蓝总苷胶囊等)和汤药制剂及其他治疗手段。

1.5.3 疗程、随访时间 导入期2周，治疗期12周。访视点设置为0周及12周。

1.5.4 疗效指标及判定标准

1.5.4.1 主要疗效指标 TG变化率，临床痊愈：TG恢复至正常范围内；显效：TG下降≥40%；有效：TG下降20%～<40%；无效：TG下降<20%。

1.5.4.2 次要疗效指标 ①血脂三项[TC、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)]的变化率，临床痊愈：TC/LDL-C/HDL-C 恢复至正常范围内；显效：TC/LDL-C下降≥20%，或 HDL-C上升≥0.260 mmol/L；有效：TC/LDL-C下降10%～<20%，或 HDL-C上升0.104～<0.260 mmol/L；无效：各项检测未达到以上标准。②中医证候积分变化情况(有效率)。有效率是指评价治疗结束后中医证候积分疗效指数≥50%病人所占的比例。采用尼莫地平法，疗效指数=[(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分]×100%。③中医单项症状变化情况(消失率)。消失是指治疗后中医单项症状积分由异常减至0。消失率=(治疗前具备此单项症状治疗后消失的例数÷治疗前具备此单项症状的例数)×100%。

1.6 统计学处理 使用SAS 9.4进行数据统计分析。采用方差分析或秩和检验对TG、TC、LDL-C和HDL-C变化率进行组间比较；采用秩和检验对中医证候疗效进行治疗终点的组间比较；采用χ2检验/Fisher确切概率法对中医单项症状消失率进行组间比较。符合方案分析集(per protocol set，PPS)：包括遵守试验方案、基线变量没有缺失、主要变量可以测定、没有对试验方案有重大违反的全部受试者。所有统计学分析中均采用PPS分析结果，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线资料 共筛选了1 408例病人，将其中符合纳入与排除标准的358例随机分为血滞通组(144例)、血脂康组(141例)、安慰剂组(73例)。共39例病人提前中止研究，其中血滞通组3例病人和血脂康组4例病人因不良事件中止受试。最终312例病人的数据纳入PPS进行分析。详见图1。3组在性别、年龄、民族、身高、体重、血脂水平、体质指数、血压、既往疾病及疾病用药方面差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。详见表1。

图1 病例筛选流程图

2.2 3组TG变化率比较 治疗12周后，3组TG水平均较治疗前下降，血滞通组及血脂康组变化值较安慰剂组更明显，差异均有统计学意义(P<0.05)；血滞通组及血脂康组TG水平变化率及总有效率均优于安慰剂组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表1 3组基线资料比较

表2 3组TG变化率比较

2.3 3组TC、LDL-C及HDL-C变化率比较 治疗12周后，血滞通组LDL-C及HDL-C的变化值、变化率和总有效率均优于安慰剂组，HDL-C的总有效率优于血脂康组，差异均有统计学意义(P<0.05)；血脂康组TC及LDL-C的变化值、变化率和总有效率均优于安慰剂组，TC的总有效率优于血滞通组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

2.4 3组中医证候积分比较 治疗前3组中医证候积分比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，血滞通组及血脂康组中医证候积分均较治疗前降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；血滞通组中医证候积分变化率及总有效率均优于安慰剂组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表3 3组TC、LDL-C及HDL-C变化率比较

2.5 中医症状消失率比较 治疗后，3组主要中医症状较前改善，血滞通组头重如裹、胸闷及眩晕3项症状消失率优于安慰剂组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表5。

表4 3组中医证候积分变化情况比较

治疗后积分与本组基线积分比较，①P<0.05；与安慰剂组比较，②P<0.05。

表5 3组中医症状消失率比较 单位：%

2.6 安全性 3组均未见因服药引起的严重肝肾功能异常、肌酸激酶升高及肌痛等不良反应。

3 讨 论

根据前期流行病学调查结果，HTG是我国成年人主要血脂异常之一，其患病率高达12.7%[2]。另一项大样本、多中心的中国血脂异常调查研究(DYSIS)结果显示，在服用他汀类药物至少3个月以上的病人中，仍有47.6%的病人伴有HTG和(或)低HDL-C血症[10]。即使在经高强度他汀类药物治疗后LDL-C控制良好的病人中，持续的HTG仍预示着较高的残余心血管风险[11]。目前临床用于降低TG的药物主要包括贝特类、n-3脂肪酸及烟酸类，但高纯度的n-3脂肪酸还未广泛应用，烟酸类药物获益不佳，且会影响糖尿病病人血糖水平[12-13]。临床上亟须开发和研究新的降低TG药物，而中医药历史悠久，疗效显著，可能提供新的思路。

古代中医学文献中并无明确的“高脂血症”这一病名，而从病因病机及临床表现来说，应属于“膏”“脂”之类。清代张志聪《灵枢集注》明确提出膏脂化生于水谷精微，随津液输布全身，濡养肌表，充骨益髓[14]。而在病理状态下，膏脂输布转化利用失常，堆积于血中，在病邪作用下，化为痰湿，瘀阻脉道，使脏腑功能失调。血滞通胶囊是由通阳散结、行气导滞的薤白提取精制而成，主治高脂血症。前期研究表明，血滞通胶囊具有降脂、抗血栓形成和抗血小板聚集的作用，对临床慢性稳定型心绞痛及脂肪肝等疾病疗效良好[15-17]。本研究是血滞通胶囊上市后再评价试验，以提取自红曲的中成药血脂康胶囊为阳性对照药[18]，在前期研究的基础上探究血滞通胶囊的中医临床疗效。

本研究结果表明，血滞通胶囊具有较好的调脂作用，在降低TG和LDL-C水平的同时，提高HDL-C水平，尤其是血滞通胶囊相较于血脂康胶囊具有更加显著的提升HDL-C水平的能力。Meng等[19]研究表明，血滞通胶囊能通过诱导胆固醇逆行转运(RCT)激活和增加高密度脂蛋白(HDL)来改善高脂饮食喂养ApoE-/-小鼠的血脂异常水平。血滞通组与血脂康组治疗后中医证候积分均较治疗前降低，血滞通组在中医证候积分变化率及总有效率方面均优于安慰剂组；在中医症状消失率方面，血滞通胶囊能明显改善头重如裹、胸闷及眩晕3项症状。血滞通胶囊及血脂康胶囊均提取自单味中药，在降脂的同时可改善病人中医症状，提高其生活质量。长期血脂异常，脉道中膏脂与痰湿之邪互结，致气血不利，壅蔽清道，则见头重如裹、胸闷及眩晕等症。血滞通胶囊来源于薤白，具有通阳散结、行气导滞的功效，故治疗后病人以上症状均较治疗前改善。薤白是药食两用植物，安全性好。研究结果也表明，服用血滞通胶囊12周后未见明显肝肾功能异常及肌痛、肌病等严重不良反应。本研究未纳入TG≥5.6 mmol/L的严重HTG病人，对于血滞通胶囊是否能在常规他汀类药物治疗基础上进一步改善血脂异常未有探究，未来的研究可以在此改进基础上，延长随访时间，观察其对心血管剩留风险的改善作用。

综上所述，血滞通胶囊能降低TG和LDL-C水平，提高HDL-C水平，其中医临床疗效良好，安全性较好。