孙天娇，鲁玉宝，赵家瑜，邹胤曦，高艺杰，杨 帆，朱 瑞，王魁彪

（1.兰州大学第二临床医学院，甘肃 兰州 730030；2.四川大学华西临床医学院，四川 成都 610041；3.重庆医科大学口腔医学院，重庆 400046）

脊髓损伤（SCI）是一种严重的创伤性疾病，导致神经功能缺陷和运动功能障碍，SCI的临床特征根据其病理生理事件分为急性期，亚急性期和慢性期[1]。从脊髓损伤的病例生理学基础来看，继发性损伤过程中的炎症反应是造成脊髓损伤后预后效果不佳的重要原因之一。因此，具有神经保护作用的抗炎类药物逐渐成为了该领域研究的热点方向。其中雷帕霉素、米诺环素以及地塞米松作为此类药物的代表受到了国内外学者的广泛关注。为了更好地总结该邻域的研究现状，本文就现有研究结果进行了较为完善的总结与分析，旨在为日后该邻域的发展提供新的思路与方向。

1 雷帕霉素

目前的研究结果表明，在SCI急性期给予雷帕霉素可以显着减少神经组织损伤和运动损伤。雷帕霉素广泛用作自噬诱导剂，它通过对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白mTOR的抑制作用起作用，主要可以通过增强自噬、增强受损线粒体自噬、减轻线粒体凋亡和保护PI3K / Akt信号通路来促进脊髓损伤的治愈。雷帕霉素不仅可以激活一般自噬，还可以激活线粒体自噬。线粒体在调节神经细胞凋亡中起着至关重要的作用。受损的线粒体可释放促凋亡蛋白，以增加半胱天冬酶的活化和细胞死亡，因此去除功能失调的线粒体对细胞存活至关重要。目前已有实验研究[2]证明了雷帕霉素诱导的线粒体自噬激活的关键分子机制与p62和Parkin蛋白密切相关。p62蛋白的磷酸化在自噬和线粒体自噬过程中启动p62与泛素化蛋白的结合，p62通过与LC3-II结合促进受损线粒体向吞噬细胞的募集。此外，Parkin蛋白可以通过多聚泛素化与受损线粒体的外膜结合，然后p62与LC3-II结合，这可能通过自噬机制进一步导致线粒体受损。由Parkin蛋白介导的线粒体自噬是脑缺血再灌注过程中发生的神经保护的基础。除了在线粒体自噬过程中的作用外，Parkin还能刺激线粒体的生物发生，可能是用健康的代替受损的线粒体，但是这种作用机理尚不明确，还需要进一步深入研究。可知雷帕霉素可以激活线粒体自噬，从而可以减弱之后的细胞死亡。

同时研究发现雷帕霉素抑制线粒体凋亡相关蛋白的释放，减轻缺血脊髓线粒体依赖性细胞凋亡。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）作为损伤后脊髓的可塑性，再生性的体现已经引起了人们的兴趣。先前的研究已经证明，mTOR信号传导的抑制在中枢神经系统中具有神经保护作用。初步数据表明，长时间雷帕霉素（RAP）治疗显着降低高胸（T4）脊柱横断后脊髓中的mTOR活性。一些研究还表明雷帕霉素显着减少受损脊髓中的神经元丢失和细胞死亡。

现已发现的SCI中细胞存活的最佳机制之一是磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/ Akt和相关的下游信号传导。在SCI、创伤性脑损伤、中风和神经保护和功能恢复中的其他神经疾病模型中已经显示出磷酸酶和张力蛋白同系物（PTEN）抑制剂（双过氧化钒）（bpV）的明显治疗功效。施用雷帕霉素可明显降低bpV对细胞外相关激酶（Erk）磷酸化的影响。由此可辅助介导bpV作用受损脊髓神经原神经保护。

但同时我们也发现，运用雷帕霉素治疗脊髓损伤并不是完美的。脊髓损伤后，使用雷帕霉素显著加剧了体重减轻，并导致静息血压显着升高，每日自发性自主神经异常反射（AD）的频率也表现增加，这些发现提示我们需要更多研究来指明如何合理使用雷帕霉素，以减少雷帕霉素对于心血管功能障碍的加剧和减弱使用雷帕霉素后外周伤害感受器敏感性和血管阻力的增加。

2 米诺环素

炎症反应、氧化应激和细胞凋亡是SCI中继发性损伤后引起创伤后变性的重要因素。尽管继发性损伤的分子途径仍存在争议，但抑制、延缓氧化应激和细胞凋亡的治疗策略可能有助于运动功能恢复。

米诺环素是第二代四环素，具有多种作用机制，包括抗炎和抗细胞凋亡作用。同时米诺环素阻止线粒体细胞死亡的效果也已经确定。它目前唯一的临床适应症主要围绕其抗菌特性。然而，许多数据为其在各种神经退行性和急性神经损伤中的神经保护特性的研究提供了推动力。作为一种神经保护剂，它还可以减少小胶质细胞的活化。

Fas细胞表面死亡受体（FAS）介导的脊髓损伤细胞凋亡需要线粒体信号传导，FAS配体（FASL）的抑制可以保护细胞免于凋亡。另一个重要的线粒体靶基因是HIF-1α，HIF-1α的表达是时间依赖性的，导致神经元损伤后细胞死亡或细胞存活。越来越多的证据表明，神经元损伤后HIF-1α的稳定可以保护缺氧细胞免于凋亡。目前已有研究证实了米诺环素对大鼠脊髓损伤后线粒体依赖性细胞死亡和HIF-1α表达的影响。米诺环素降低了FASL介导的细胞凋亡，并且观察到与线粒体依赖性细胞死亡相关的因子释放的显着降低。

综上，米诺环素治疗可改善脊髓损伤后的功能恢复。使用米诺环素并辅助使用其他药物对于脊髓损伤的治愈具有帮助效果。

3 地塞米松

脊髓损伤会引发严重和持续的炎症反应，损伤部位周围的脊髓组织被破坏，巨噬细胞继续吞噬髓鞘，导致损伤腔（COI）逐渐扩大，形成轴突再生障碍，使周围脊髓组织不可逆转地被破坏。有研究表明在损伤后8周的SCI损伤中观察到负载有坚牢蓝阳性髓鞘颗粒的巨噬细胞并认为此巨噬细胞是破坏性炎症的中枢介质，故可知减少SCI位点处巨噬细胞侵袭具有神经保护的作用。

地塞米松是一种合成的糖皮质激素，具有强烈的抗炎作用，比氢化可的松大约25倍，是泼尼松龙的7倍。地塞米松主要具有糖皮质激素活性，对钠和水含量的影响非常小。给予地塞米松磷酸钠后，它迅速水解成地塞米松，与血浆蛋白结合68%。地塞米松的颗粒比红细胞小5～10倍（≤0.5l m），并且不会形成聚集体。因此，虽然在制剂中也发现了小颗粒，但地塞米松仍然被认为是纯液体。

已有研究在球囊挤压SCI大鼠模型中1～2周连续硬膜下输注地塞米松来测试抗炎作用。在该模型中，高剂量的地塞米松确实以剂量依赖的方式减少COI中的巨噬细胞数量，这一结果表明地塞米松输注可以从硬膜下腔进入COI。但是，当施用超过1周时，4 mg地塞米松的有效剂量对SCI后的受体大鼠具有严重毒性。我们需要进一步研究适当的地塞米松给药剂量。

在减少用量同时保持药效的方面，已有研究表明，用于维持脊髓情况所使用的较低剂量的类固醇已显示出与高剂量相同的有效性和更好的耐受性。实际上，在先使用高剂量的96mg地塞米松然后在14天的时间内逐渐减少到零和低剂量（16 mg/天）的使用量效果之间没有很大的差异;但是更严重的反应在高剂量组更常见。同样，一项研究报告显示，低剂量10mg推注治疗与100 mg高剂量推注治疗相比，显示研究组之间的效果差异不明显，但安全性得到改善[3]。

对于给药方式，先前的研究表明，在脊髓压迫模型中肌肉注射地塞米松会使神经恢复更快。但在存在造影剂过敏或损伤出现在L3以上的情况下，更建议经椎间孔使用地塞米松。

对于地塞米松与其他药物对于脊髓损伤的联合治疗，已有研究表明，联合使用地塞米松66 µg/mL、布比卡因和可乐定滴定，没有观察到行为改变，也没有观察到坐骨神经，脊神经节或背/腹部的组织病理学变化。故这些混合物以此浓度可以安全地用于大鼠的坐骨神经损伤。但是，当罗哌卡因，可乐定和丁丙诺啡与高浓度的地塞米松（133µg/mL）一起使用时会导致毒性增加。

动物实验数据显示，在地塞米松浓度较高时，神经周围或鞘内注射后会出现神经毒性。因此，尚不清楚临床上使用的地塞米松剂量是否安全。鉴于注射皮质类固醇后神经血管并发症发生率低且地塞米松使用频率相对较低，地塞米松的安全性仍然不确定，只能通过进一步长期研究和临床报告来确定。

4 讨论与展望

通过对所获文献进行系统的分析，我们发现包括雷帕霉素、米诺环素、地塞米松在内的抗炎药物均可以通过其抗炎，抗凋亡和抗氧化特性在脊髓损伤后的神经功能重建中发挥其重要作用。但这并意味着这一类具神经保护作用的抗炎药物能够在临床上进行广泛推广，因为包括用药剂量、用药方式以及用药后不良反应在内的多种问题尚未得到最优方案。

因此我们认为，如何通过动物实验甚至是进一步的临床试验提供大量数据样本用于以上三个问题的解决将会是该领域进一步发展的重要方向。