王艳红，于海成，刘彦昌

（国药一心制药有限公司，吉林 长春 130600）

1 注射剂实际生产中的常见问题

1.1 注射剂剂型及灭菌方法选择不当

制药企业在生产注射剂时，往往没有考虑到注射剂剂型是否符合实际使用环节，尤其是无菌保证（SAL）的水平方面。另外在选择灭菌方法时，选择的比较随意，没有考虑剂型的特点、微生物物的情况和主药的性质，更没有做到从注射剂剂型特点及药物性质角度出发，造成微生物残留。

1.2 无菌检验方法不合理

注射剂生产过程中，无菌检验是确保药品质量的关键步骤。但在实际生产环节，某些注射剂生产企业在无菌检验呈现出假阳性时不再复检，在检验结果为阳性时，违反药典规定进行复检，甚至在人为因素影响下，直至复检结果至阴性为止。

1.3 注射剂生产环节中灭菌不彻底

注射剂中的微生物来源广泛，各个环节中均有受到微生物污染的风险。如原辅料、包装材料、配制与灌装等各项生产设备以及与产品直接接触的容器、胶塞等。由于生产前未能有效清除原料及存储、生产设备中的微生物，造成了注射剂中含有一定热原。

2 保障注射剂无菌生产的相关策略

2.1 以药品安全性为原则选择合适剂型

在注射剂生产过程中，应根据主药性状选择最为合适的剂型。如主药耐热性能较好，可以实现高温灭菌，即可将其制作成注射液的形式；如主药耐热性能较差，但可以稳定的溶于水中，可将其制作成小容量注射剂或冻干粉针剂剂型，因大容量注射剂污染率及成本较高，故不能采用大容量注射剂形式。如主药溶于水后会造成自身性状不稳定，应将其制作成粉针剂型。如在生产中剂型选择不当，药品生产企业应就无菌保证和理化指标平衡的基础上做出选择，停止采用此种生产工艺，转而应用更为适合的剂型，确保药品质量不受影响。

2.2 做好无菌验证

药品生产企业应在生产注射剂前，对自身灭菌工艺进行充分验证，可通过实验方法测得工艺是否符合相关要求。规范如发现灭菌工艺不能达到无菌水平，应及时对生产工艺进行创新。可通过充氮的方法，使某些厌氧溶液得到保护。在难以创造充氮保护条件的情况下，应严格控制原辅料微生物和灭菌前各生产环节产生的微生物污染，提高注射剂的安全性。

2.3 重视注射剂无菌检查结果

药品质量检验人员应进行规范操作，严格检验注射剂各项理化性质，对于未能通过无菌检查的药品，应及时进行销毁，并认真查找及总结产生污染的原因，并对生产工艺及管理制度进行重新设计。无菌检查虽然是质量控制的一个重要指标，但无菌检查是抽样检查，由于抽样的概率问题，往往难以反映无菌保障水平，因此检验结果确定为不合格的产品，不得再次进行检验，更不允许将此批次注射剂投入到使用中。

2.4 做好生产环境的综合灭菌工作

对于直接接触到药液的各种生产设备，如储罐、管路、灌装器具等，在使用前均应做好灭菌工作，并于药液灌入内包材前进行除菌过滤。另外应注意无菌操作室内的空调系统的正常运转且送回风风量、换气次数及温湿度、压差应达到药品生产质量管理规范要求，要采取24 h不间断运行的方式，不能仅在生产时才将其打开。由于空气中所含有气源性芽孢，如不能及时排出，会造成堆积现象，使操作间内的空气受到严重污染。

要建立起环境监测的动态系统，在进行生产前，应首先检验生产及灌装D级、C级及A/B区室内空气质量，可进行悬浮粒子、沉降菌的检测，如室内空间环境未能达标，应开展调查并进行微生物镜检测，对芽孢微生物进行彻底检查，并予以清除，同时要在生产操作前对污染情况进行有效控制，可采用紫外线灭菌、试剂灭菌以及臭氧灭菌等方法。2.5对不可进行灭菌处理的注射剂质量控制方法

某些注射剂在生产完毕后，由于其自身性状决定了无法采用现有的灭菌技术进行操作，因此应加强对生产环节的管理。首先要保证其在最高级别的无菌室内进行生产，并实时监控室内环境情况，严格测定尘埃粒子及微生物在空气中的含量。其次应采取更为先进的生产设备，确保与药液接触的内包材的处理措施安全有效，以保证药品质量。

3 结 语

通过上述对注射剂实际生产中的常见问题进行分析可以看出，严格控制微生物及热原数量是实现注射剂安全生产及使用的关键性技术。因此药品生产企业应加强对注射剂生产环节的控制，做好无菌操作措施，对生产设备、管道容器等进行彻底灭菌，并加强操作人员的操作水平，为我国医疗卫生事业做出应有的贡献。