张彩霞综述 张国君审校

多发性骨髓瘤是异常浆细胞恶性增殖并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段，浸润骨髓及相关器官引起一系列临床症状的疾病，发病率占血液系统恶性肿瘤的10%[1]。目前，多发性骨髓瘤主要通过瘤细胞比例、血/尿M蛋白及“CRAB”症状(血钙增高、肾功能损害、贫血、骨病)等进一步确诊。骨髓中瘤细胞分布不均及患者临床表现不典型均可能会影响多发性骨髓瘤的诊断，流式细胞术可准确、客观、有效地识别瘤细胞表面免疫表型特点，为多发性骨髓瘤的诊断及预后提供指导意义[2]。CD56在多发性骨髓瘤细胞表面的表达情况引起重视，国内外进行了CD56对多发性骨髓瘤预后意义的相关研究，但仍未得出确切结论[3]，本文对CD56在多发性骨髓瘤中的研究进展进行综述。

1 CD56的起源及表达

白细胞分化抗原CD56是一种跨膜免疫球蛋白，分子量为140 kDa，属于NCAM亚型[4]，参与细胞的生长和迁移。1990年Van Camp 等首次通过免疫组织化学分析和流式细胞术描述了多发性骨髓瘤患者浆细胞CD56表达强阳性[5]。在造血系统中，CD56一般表达于NK细胞及CD4+/CD8+T细胞表面，而不表达于外周淋巴细胞、单核细胞、粒细胞及CD34+造血干细胞上[6]。正常浆细胞表面几乎不表达CD56，多发性骨髓瘤瘤细胞表面CD56的阳性率明显升高，为70%～80%[4，7]，且幼稚浆细胞比成熟浆细胞更易出现CD56表达[8]，因而CD56的表达往往提示恶性浆细胞。

2 CD56在多发性骨髓瘤中的作用

75%的多发性骨髓瘤患者浆细胞表面表达CD56[6-7]。CD56作为神经细胞黏附分子，与骨髓瘤细胞向骨髓基质定位相关,CD56通过锚定骨髓瘤细胞限制其向髓外侵袭介导瘤细胞的归巢，对骨髓瘤细胞在骨髓中生长发挥作用，而缺乏CD56表达的骨髓瘤细胞更容易迁移至髓外生长[9-11]。有研究认为，人巨细胞病毒感染瘤细胞后会下调细胞表面CD56表达水平，骨髓瘤患者中CD56缺失会导致基质金属蛋白酶-9(MMP-9)分泌增加[12-13]，可降解基质中各种蛋白成分，破坏瘤细胞侵袭的组织学环境，从而降解基底膜导致骨髓瘤细胞向髓外侵袭，促进骨髓瘤细胞的侵袭和转移[7，14]。CD56缺失的骨髓瘤细胞更易发生髓外转移，且CD56的表达与血浆细胞数呈负相关，提示CD56-的骨髓瘤患者预后可能更差[11]。

CD56-的多发性骨髓瘤细胞可通过PI3K/Akt途径被白介素-6(IL-6)激活促进细胞增殖：IL-6可磷酸化Akt，上调和下调CD56-的骨髓瘤细胞中细胞周期蛋白D1和蛋白P21的表达，促进瘤细胞增殖；胰岛素样生长因子(IGF-1)磷酸化Akt，激活CD56+骨髓瘤细胞表达细胞周期蛋白D1，促进细胞增殖,而IL-6对CD56+的多发性骨髓瘤无作用[15]。IL-6作为CD56缺失多发性骨髓瘤细胞的促生长因子，在CD56+和CD56-的多发性骨髓瘤患者预后差异中可能发挥重要作用,而IGF-1是否可促进CD56-的骨髓瘤细胞转化为CD56+的骨髓瘤细胞尚待进一步研究。

此外，转录因子也与多发性骨髓瘤细胞表面CD56的表达及对患者的预后相关。转录因子SOX4的基因表达可能诱导多发性骨髓瘤细胞表面CD56的表达[16]。Damgaard等[17]则发现，转录因子BTBD3、PAX5、RUNX1、MMSET及细胞周期蛋白D1与多发性骨髓瘤细胞表面CD56表达呈正相关，参与疾病的进展、增殖和抗凋亡，进而影响患者的预后。

3 CD56在多发性骨髓瘤中的意义

3.1 CD56表达与多发性骨髓瘤预后及相关影响因素 目前CD56在多发性骨髓瘤中的表达与疾病预后意义的研究存在争议。理论上，CD56缺失的瘤细胞侵袭性更强，因而生存期更短。邱荃等[10]在研究中也发现,CD56+患者的PFS及OS均较CD56阴性患者有统计学意义。然而有学者认为CD56+患者与CD56-患者的OS及PFS无明显差异(P>0.05)[3，18]。

有学者提出不同CD56表达患者的预后差异与多发性骨髓瘤的治疗方式有关，硼替佐米治疗可能改善CD56-表达的MM患者预后。Fan等[13]在160例初诊MM患者的研究中认为，CD56+的患者OS较CD56-患者长(P=0.013)，而PFS无明显差异(P=0.159);非硼替佐米治疗组，CD56的表达与OS相关，而硼替佐米组CD56的表达与OS及PFS无关，验证了上述观点。而其他学者对采用硼替佐米治疗的多发性骨髓瘤患者研究，发现CD56+患者较CD56-患者预后更好[7，19]。因此经硼替佐米治疗的多发性骨髓瘤患者预后与CD56表达是否相关目前无法确定。Matevz等[7]在对110例骨髓瘤患者进行分析发现，硼替佐米联合化疗不能克服CD56缺失的负面影响，而经过ASCT的MM患者CD56的表达与疾病的PFS及OS均无关。

也有研究提出在多发性骨髓瘤的治疗过程中，CD56的表达可上调或者下调[20]。13例CD56表达阴性的MM患者，经化疗达到缓解后有9例患者CD56-表达转为CD56+表达[4]。CD56的表达下降对骨髓瘤患者的预后意义仍不明确[9，21]。进一步分析骨髓瘤细胞表面CD56的表达在治疗前后的改变与疾病预后的关系，或许可进一步明确CD56在MM患者中表达的临床意义。

3.2 CD56表达与多发性骨髓瘤不良反应的关系 多发性骨髓瘤临床表现为CRAB，即高钙血症、肾功能不全、贫血、骨病。有研究认为CD56的表达与MM患者的血清β2-微球蛋白、血肌酐、骨髓浆细胞百分比、M蛋白亚型及肾衰竭无显著关系[4，19]。Ceran等[11]则发现CD56-组患者血肌酐和β2-微球蛋白水平较高，血小板数较低(P>0.05)，但这些差异均无统计学意义。CD56导致成骨细胞功能下降而在溶骨过程中发挥作用，因而CD56-表达的患者溶骨性破坏发生相对较少。

3.3 CD56表达与多发性骨髓瘤染色体的关系 多发性骨髓瘤患者往往伴发异常染色体核型。赵晓红等[20]提出CD56+的多发性骨髓瘤患者合并染色体异常核型如1q21+扩增和del(13q14.3)的发生率高于CD56阴性的多发性骨髓瘤患者，差异具有统计学意义(P<0.05)，而IgH、del(13q14)及del(17p)等异常核型未见明显统计学差异。在多发性骨髓瘤细胞中，CD56的表达下调与t(11；14)易位具有显著的相关性，也进一步证实t(11;14)易位的骨髓瘤细胞更易侵袭浸润外周[22]。

4 抗CD56抗体在多发性骨髓瘤中的应用

CD56是一种参与细胞与细胞或细胞与基质之间黏附作用的糖蛋白，其细胞外结构域N端具有5个IgG样结构域，参与CD56的黏附作用；CD56近膜端有2个纤连蛋白Ⅲ型结构域，介导下游蛋白的信号转导。氯氟托珠单抗HuN901是一种人源化CD56抗体，与DM1(高效的细胞毒性药物衍生物)偶联后形成的HuN901-DM1，选择性作用于CD56+的骨髓瘤细胞IgG样结构域，降低CD56的表达，促进CD56+的MM细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用[4，23]。氯氟托珠单抗美尔坦新(IMGN9901)是HuN901的抗体—药物结合物(ADC)，在一期临床研究中证实具有长期的安全性和有效性，CD56抗体在瘤细胞内的高亲和力是该类抗体治疗起效的重要因素，也为多发性骨髓瘤治疗提供了新的方向[24-25]。

5 小 结

多发性骨髓瘤是血液系统常见的恶性肿瘤，临床可通过流式细胞术检测浆细胞表面的CD56表达水平。理论上认为CD56+的多发性骨髓瘤细胞预后更好，然而经过相关研究，CD56在瘤细胞表面的表达对多发性骨髓瘤患者的预后是否有意义仍无法明确。硼替佐米治疗或ASCT可能影响CD56的作用进而影响多发性骨髓瘤患者预后，但相关研究尚不足，且作用机制不明，仍需继续进行大量相关研究以进一步指导疾病的预后和治疗。CD56在骨髓瘤细胞表面表达阳性率较高，因而抗CD56抗体对多发性骨髓瘤患者的长期生存可能具有积极意义，目前已有相关药物进行临床试验获得一定的成果，期待其应用于临床延长患者的寿命及提高患者的生命质量。