陈艳梅，武云涛，刘立新

高龄老年心房颤动（AF）患病率占患病人数的45%[1]，多数AF患者的类型为非瓣膜性AF（NVAF）[2]。AF易造成心房内血栓形成及脑卒中发生，80～89岁间患者的卒中风险可达23.5%[3,4]。传统抗凝药物华法林存在治疗窗窄、作用慢、易受饮食和其他药物影响、出血风险较大、需反复检测凝血功能等弊端，近年来新型口服抗凝药物（NOAC）在NVAF抗凝中开始应用。因高龄人群即是高凝人群，也是高出血人群，对于高龄NVAF患者中长期应用NOAC治疗的安全性报道较少，故本研究针对80岁以上NVAF患者长期应用NOAC抗凝的疗效及安全性进行分析。

1 资料与方法

1.1 研究对象 入选2016年1月至2018年1月于解放军总医院第七医学中心老年医学科住院和门诊就诊口服利伐沙班和达比加群酯抗凝治疗的NVAF患者156例。患者年龄≥80岁，均为男性，NVAF诊断经心电图、动态心电图、心脏彩色多普勒超声确诊。根据不同抗凝药物分为2组：利伐沙班组88例，年龄80～96岁，平均年龄（87.20±3.05）岁；达比加群酯组86例，年龄81～94岁，平均年龄（86.5±2.07）岁。对所有入选患者根据2011年ESC关于AF的血栓栓塞危险评估CHA2DS2-VASc评分及抗栓治疗的出血风险评估HAS-BLED评分，入选者CHA2DS2-VASc评分均≥2分，HAS-BLED评分为1～4分，均符合NVAF患者应用NOAC抗凝治疗标准。比较2组患者口服NOAC1年后的不良反应及安全用药范围。入选患者NVAF病史1～25年，平均（8.5±2.1）年，主要合并疾病为冠心病、高血压病、陈旧性脑梗塞、心脏起搏器植入术后、2型糖尿病、甲状腺功能低下，周围动脉硬化、下肢静脉血栓，2组患者NVAF病程及合并疾病均无统计学差异（P＞0.05）。2组患者按照共存疾病给予扩张冠状动脉（冠脉）、控制血压、血糖、血脂类药物。基本用药为硝酸酯类药物、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂、他汀类药物、钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂、利尿剂、控制心率的药物依伐布雷定、能量制剂如盐酸曲美他嗪或辅酶Q10、治疗糖尿病的药物胰岛素或口服降糖药物等。观察期间出现肺部感染、泌尿系感染、心力衰竭（心衰）加重或恶性心律失常按相应处理原则治疗。排除标准：①严重的心脏瓣膜疾病；②严重肝肾功能不全及血液系统疾病；③入选前6月内合并急性心肌梗死或行经皮冠脉介入治疗及急性脑梗死；④同时服用抗血小板药物的患者。

1.2 方法 所有患者用药前均行血常规、肝肾功能、血脂、凝血功能、甲状腺功能、心电图、心脏及腹部超声等检查。用药和监测方法：2组患者根据HAS-BLED评分及肌酐清除率（eGFR）及医生个人用药习惯确定选用利伐沙班或达比加群酯及初始口服用药剂量（利伐沙班，德国Bayer Schering Pharma AG，进口药注册证号 H20100464，10 mg/片），达比加群酯，Boehringer-Ingelheim，批准文号H20130163，110 mg/粒）。利伐沙班组HAS-BLED≤1分者，eGFR≥30 ml/min者，给予利伐沙班15 mg/d；2分≤HAS-BLED评分＜3分，eGFR＜30 ml/min者给予利伐沙班片10 mg/d；HAS-BLED评分≥3分，给予利伐沙班片5 mg/d。达比加群酯组，eGFR≥30 ml/min者，HAS-BLED≤1分者，给予达比加群酯110 mg 2/d，2分≤HAS-BLED评分＜3分，eGFR≥60 ml/min者给予达比加群酯110 mg/d；HASBLED评分≥3分或30 ml/min＜eGFR≤60 ml/min，给予110 mg/d。观察皮肤黏膜出血情况及凝血功能。服用抗凝药物后1月、6月、12月复查肾功能，如遇手术及胃肠镜、拔牙等情况则停服NOAC，术后3～7 d继续恢复NOAC，如出血，则根据出血量调整NOAC剂量。随访1年， 观察比较2组患者口服利伐沙班和达比加群酯抗凝1年的疗效及安全性。疗效及安全性评价指标：临床栓塞事件，大出血情况，药物不良反应（皮肤黏膜出血、皮疹、胃肠道不适、尿便潜血阳性等）。所有患者定期随访，主要通过电话、门诊复诊及每年的正常体检资料，收集患者病情变化和及相关观察指标。

1.4 统计学分析 采用SPSS 23.0统计软件，计量资料用均数±标准差表示，两组间比较采用配对t检验，计数资料采用例数和百分比表示，进行卡方检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 入选患者在年龄、性别、吸烟（戒烟10年以上）、体质指数、血压控制、空腹血糖、血脂、肝肾功能、合并高血压、慢性冠脉综合征、陈旧性脑梗塞、心功能不全及合并用药上比较无统计学意义，具有可比性（P＞0.05），表1。

2.2 两组患者抗凝药物有效性分析 利伐沙班组患者发生缺血性脑卒中0例，死亡2例，死因为肺部感染。达比加群酯组发生缺血性脑卒中1例，死亡1例，死因肺部感染。栓塞事件发生后，抗凝药物适量加量或继续原剂量。2组有效性结果比较，差异无统计学意义（P＞0.05），表2。

2.3 两组患者抗凝药物安全性分析 利伐沙班组患者共发生出血15例，其中气管内大出血1例，肉眼血尿3例，牙龈出血2例、皮下淤血4例、尿检红细胞2例，便潜血阳性3例；达比加群酯组发生13例， 其中肉眼血尿3例，牙龈出血1例、皮下淤血4例、尿检红细胞4例，便潜血阳性1例；利伐沙班组气道大出血1例，2组均无消化道大出血及颅内出血发生。轻度发生出血情况经调整用药剂量后症状消失，大出血停止用药。2组安全性结果比较，无统计学差异（P＞0.05）。

表1 两组研究对象一般资料比较

表2 两组患者治疗的有效性及安全性比较（n，%）

3 讨论

NVAF在高龄人群中发病率高，约占AF总人数的45%，NVAF患者处于高凝状态，凝血活性显著增高，易导致心房内血栓及体循环栓塞[5]，AF的并发症脑卒中致残率高，给社会及家庭带来了沉重的经济及生活负担[5]。因此，对高龄NVAF患者进行抗凝治疗以预防缺血性脑卒中尤为重要。

关于NVAF应用华法林预防脑卒中的有效性已有大量临床研究验证，但华法林应用仍需监测INR，发挥作用慢、易受饮食和其他药物影响等弊端。近年来NOAC药物问世，目前常用的NOAC为达比加群酯和利伐沙班。利伐沙班属凝血因子Ⅹa抑制剂，利伐沙班吸收迅速，服药后2～4 h达到最大浓度。利伐沙班2/3通过代谢降解，其中一半通过肾脏排出，另一半通过粪便排出。利伐沙班不受体重、食物和其他药物的影响，生物利用度高，无需反复检测凝血功能，已在防治静脉栓塞和肺栓塞治疗方面已取得了良好效果。现有研究证实利伐沙班在NVAF抗凝治疗中预防卒中疗效与华法林相当，致命性颅内出血的发生率低于华法林[6-8]。达比加群酯是直接凝血酶抑制剂，半衰期为12～17 h，80%经肾脏排泄，生物利用度为6.5%，起效快，与药物及食物间的相互作用较少，无需常规抗凝监测。已有研究证实达比加群酯作为NOAC对脑卒中及栓塞性疾病的预防作用与华法林相似，重要脏器出血的风险更低[9-12]。

利伐沙班和达比加群酯主要副作用为出血。用药指征利伐沙班要求肌酐清除率在15～50 ml/min间的患者推荐应用利伐沙班15 mg/d。肌酐清除率在＞50 ml/min的患者推荐剂量为 20 mg/d。达比加群酯要求肌酐清除率在＞30 ml/min，对于≥75岁及中度肾功能不全的患者，推荐剂量为110 mg，2/d。而对于超高龄老年患者在真实临床中应用NOAC的剂量仍在研究探讨中，张薇等[13]研究报道了达比加群酯低于上述剂量范围在高龄NVAF抗凝中的有效性，武云涛等[14]报道了低剂量利伐沙班在高龄NVAF抗凝中的疗效。因高龄老年人肾功能随着年龄增长自然退化，对于高龄NVAF患者，根据每例患者凝血与出血的风险及eGFR的高低选用利伐沙班5～20 mg/d、达比加群酯110 mg/d或110 mg 2/d抗凝治疗观察随访1年。利伐沙班组发生缺血性脑卒中0例，预防栓塞性疾病的有效率100%（88/88），达比加群酯组发生缺血性脑卒中1例，预防栓塞性疾病的有效率98.8%（85/86），栓塞事件发生后，抗凝药物适量加量或继续原剂量。2组有效性结果比较无统计学差异（P＞0.05）。安全性方面，利伐沙班组共发生出血15例，出血发生率17.0% （15/88），其中气管内大出血1例，1.13%（1/88），肉眼血尿3例，牙龈出血2例，皮下淤血3例，尿检红细胞1例，便潜血阳性3例；达比加群酯组发生13例， 出血发生率15.1% （13/86），其中肉眼血尿3例，牙龈出血1例，皮下淤血4例，尿检红细胞4例，便潜血阳性1例；发生轻度出血经调整用药剂量后症状消失。严重出血事件仅利伐沙班组1例发生气管内大出血后停止抗凝治疗。2组安全性结果比较无统计学差异（P＞0.05）。

高龄患者基础疾病多，用药种类多，肝肾代谢功能自然老化减退，治疗用药上均有高龄患者的特点，有研究报道年龄大于85岁的AF患者抗凝后颅内出血风险是70～74岁者的2.5倍。年龄每增加1岁，严重出血并发症的风险增加约5%[15]。我们观察的2组患者利伐沙班组1例气道大出血，2组均无消化道大出血及颅内出血发生，达比加群酯组发生脑卒中1例。本研究组应用NOAC剂量偏低，说明合适剂量的利伐沙班和达比加群酯在高龄人群中用于治疗NVAF患者预防脑卒的应用是安全有效的。

高龄患者使用NOAC时，如出现出血，稍轻者（如皮下淤斑）除加强抗凝监测外，不需特殊处理；稍重者（如肉眼血尿）绝大多数经减量或短期暂停服药1～2次出血即得以控制，控制后可恢复抗凝，但减少治疗剂量；由于高龄老年患者的自身特点，在治疗过程中要注意严密监测出血情况，定期复查肾功能，根据个体差异对其进行个体化治疗。

综上所述，利伐沙班和达比加群酯作为NOAC在高龄人群中用于治疗NVAF患者预防脑卒中的应用是安全有效的。本研究样本量少，临床研究结果期待更大规模的临床研究进一步阐明高龄老年人NVAF患者长期应用NOAC的安全用药剂量。