李一鸣 邱红

恶性胆道系统肿瘤(biliary tract cancer，BTC)起源于胆道上皮细胞，有腺癌、鳞癌、神经内分泌肿瘤等病理学类型，根据解剖学来源可分为肝内胆管癌(ICC)、胆囊癌(GBC)、肝外胆管癌(ECC)，其中ECC分为肝门部胆管癌、中段胆管癌和下段胆管癌，但由于对胚胎发育及基因组分析等认识的深入，对此分类还有一定争议[1]。胆道系统恶性肿瘤局部浸润转移常见，根治性切除术5年存活率也仅约16.5%，缺乏特异性症状，早期发现困难，5年存活率为5%[2]。晚期BTC姑息性化疗效果较差，目前缺乏针对性的靶向药物。近年来随着基因组分析进展及分子生物学基础研究进展，进一步阐明胆道肿瘤发病机制，很多新型靶向药物，如针对表皮生长因子受体(EGFR)家族靶点、抗血管生成药物靶点、MEK抑制剂、IDH1/2抑制剂及成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂显示了具有一定前景的抗肿瘤活性，部分药物已经获得临床试验成功及适应证批准。化疗与靶向治疗的联合治疗也有很多研究在探索。本文就近年来BTC的姑息性化疗、靶向治疗药物进展进行综述。

一、化疗

1.晚期BTC一线化疗：目前BTC一线治疗最常用的化疗方案为以吉西他滨和铂类联合治疗方案(GC方案)。1999年一项小样本Ⅱ期试验证实吉西他滨单药作为进展期BTC的治疗标准[3]。2010年，随机对照Ⅲ期临床试验ABC-02研究共入组410例晚期BTC病人[4]，研究组采用吉西他滨顺铂联合治疗方案，单药吉西他滨组中位总生存(OS)为8.1个月，联合治疗组中位OS为11.7个月，有显著延长，中位无进展生存(PFS)为8.0个月，而单药组为5.0 个月(P<0.001)。这一结果的亚洲人群被日本BT22研究证实[5]，该研究入组83例晚期BTC病人，GC方案组中位OS及PFS分别为11.2个月及5.8个月，而单药吉西他滨组仅为7.7个月及3.7个月。基于此，GC方案作为进展期BTC的标准一线化疗方案。

GC方案消化道等不良反应较大，日本学者在非劣效性研究设计的JCOG1113 FUGA-BT研究中探索了替吉奥联合吉西他滨方案(GS方案)在晚期BTC中的疗效及安全性[6]。Von等[7]在白蛋白紫杉醇联合吉西他滨方案对晚期BTC的ORR为48%(高于GC方案或GS方案，约30%)，中位OS为12.2月。后续几项小样本研究证实了类似的研究结果[8-10]。非吉西他滨联和的治疗方案在BTC领域也有一些回顾性研究探索。98例晚期BTC病人接受FOLFIRI(伊立替康+FU+LV)方案治疗[11]，其中一线治疗病人8例的PFS为3.1个月，似乎并不优于吉西他滨为主方案，但需扩大样本量验证。

三药治疗在BTC领域的研究也有开展。日本学者在KHBO 1002研究中探索了吉西他滨联合顺铂及替吉奥方案(GCS方案)的疗效[12]，50例病人入组，中位OS为16.2个月，Grade3～4级中性粒细胞减少发生率为32%，贫血为32%，血小板减少为10%，粒细胞减少性发热为4%。一项纳入60 例病人的Ⅱ期临床研究证实[13]，白蛋白紫杉醇联合吉西他滨及顺铂(GAP方案)的中位PFS为11.8个月，部分缓解(PR)率为45%，疾病控制率为84%，中位OS为 19.2 个月，Grade3级以上的中性粒细胞减少是最常见的不良反应。虽然缺乏更大样本的研究数据，但三药联合化疗体现了更高的有效率，开展三药化疗需要较强的支持治疗保障。

2.晚期BTC的二线治疗：晚期BTC一线治疗失败病人常常由于感染、黄疸、营养状况恶化等原因往往不耐耐受二线治疗或没有办法接受二线治疗。二线化疗的临床价值目前尚缺乏足够证据支持。目前指南对于一线治疗进展病人，建议采取胆道支架或经皮肝穿刺胆道引流术(percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD)引流减黄、抗感染等对症支持处理。然而部分小样本回顾性和前瞻性研究显示二线治疗可能有潜在获益[14-17]，二线治疗多采用单药治疗，PFS为4.0个月左右，OS为 8.0个月左右。部分选择性晚期BTC病人接受二线化疗的随机Ⅲ期临床研究ABC06研究在2019年ASCO年会上公布，mFOLFOX组中位OS、6个月和12个月的OS率分别为6.2个月、50.6%和25.9%，最佳支持治疗组的中位OS、6个月和12个月的OS率分别为5.3个月、35.5%和11.4%，奠定了胆管癌二线治疗的标准方案选择。

综上所述，吉西他滨联合方案是晚期BTC标准一线化疗选择，现有部分小样本Ⅱ期研究支持白蛋白紫杉醇等新型药物，三药联合治疗可以带来更好的生存获益，但需要对病人谨慎选择并给予积极的支持治疗。小样本研究支持二线治疗可以采用单药化疗，联合治疗需要更多研究数据支持。

二、分子靶向治疗

基础研究或临床试验均显示胆道肿瘤具有高度异质性[18]。近年来，随着二代测序等分子检测技术的日趋完善，一些研究采用多组学方法对iCCA的基因谱及表达谱进行分析，发现了大量相关的基因改变，各种靶向治疗药物在胆道系统肿瘤的相关研究也越来越多。

1.EGFR信号通路：约有55%的ICC病人存在EGFR过表达，1%的ICC存在HER2扩增[19]。EGFR单抗药物西妥昔单抗多采用与化疗连用的研究设计，一项纳入30例病人的小样本Ⅱ期临床试验采用吉西他滨联合奥沙利铂(GEMOX)联合西妥昔单抗获得了很高ORR(63%)，其中3例完全缓解(CR)率(10%)[20]。然后，另一项随机对照Ⅱ期BINGO研究证实GEMOX联合西妥昔单抗的中位PFS为6.1个月(单纯化疗5.5个月)，中位OS为12.4个月(对照组11.0个月)，结果并没有明显优势[21]。纳入KRAS野生型晚期BTC的研究，帕尼单抗联合吉西他滨、卡培他滨和奥沙利铂(46例)，GEMOX方案(31例)两项Ⅱ期临床研究均达到74%的6个月PFS，ORR为45%[22-23]。但帕尼单抗联合GEMOX方案最大随机Ⅱ期研究(Vecti-BIL研究)显示生存率无差异[24]，帕尼单抗联合吉西他滨和依立替康的Ⅱ期研究OS无差异[25]。一项Ⅲ期临床研究探索了EGFR的小分子TKI药物厄洛替尼联合GEMOX方案对比GEMOX疗效的差异，ITT人群PFS或OS没有差异[26]。从现有数据来看，抗EGFR靶向药物的联合治疗获益数据不太一致，期待目前正在入组的曲妥珠单抗及阿法替尼相关研究数据。

2.RAS/RAF/MEK/MAPK通路：MEK抑制剂司美替尼在28例的Ⅱ期研究数据显示，中位PFS为3.7个月，中位OS为9.8个月[27]。司美替尼联合GC方案的Ib期研究中中位PFS为6.4个月[28]。一项研究纳入8例BRAF V600突变病人，口服BRAF抑制剂维罗非尼，有1例持续缓解长达12个月，4例病情稳定[29]。2019 ASCO-GI会议报告了ROAR篮子试验中35例含有BRAF V600E突变BTC病人接受BRAF抑制剂达沙非尼联合MEK抑制剂曲美替尼治疗的数据，客观缓解率(ORR)为42%，中位PFS为9.2个月，中位OS为11.7个月，疗效与GC方案一线化疗相当。

3.PI3K/AKT/mTOR通路：ICC中存在25%的PI3K/AKT/mTOR信号通路异常转导[30]。然而，AKT抑制剂MK206的Ⅱ期临床试验的8例病人疗效令人失望[31]。mTOR抑制剂依维莫司联合GC方案的Ⅱ期临床试验显示耐受性较好[32]，27例病人中位PFS为6.0个月，中位OS为9.5 m，14例在12周内实现肿瘤控制，2例部分缓解。PI3K抑制剂BKM120联合mFOLFOX6的研究中，出现严重不良反应的病人比例高达76%，限制了后续研究的开展[33]。

4.抗血管生成治疗靶点：贝伐单抗在BTC领域的研究也多采用联合治疗策略开张。贝伐单抗其与GEMOX联合共纳入35例病人的Ⅱ期临床试验显示6个月PFS率为63%，虽然低于研究假设预设值70%，但高于GEMOX治疗组[34]。贝伐单抗联和FOLFIRI方案治疗13例肝内胆管癌的回顾性分析显示，贝伐单抗及EGFR-TKI类药物厄洛替尼联和治疗BTC的可评估疗效的49例病人中有6(12%)例获得PR，SD 率为51%，中位OS为9.9个月，TTP时间为4.4个月，优于既往化疗的结果[35]。2018年一项研究采用吉西他滨联合卡培他滨及贝伐单抗的Ⅱ期临床试验，共入组50例病人，PR率24%，DCR为72%，中位PFS为8.1个月，中位OS为10.2个月，也显示了较好的疾病控制率[36]。雷莫芦单抗是抗VEGFR-2单抗。2018年ASCO年会上报道了BTC领域二线治疗的Ⅱ期临床试验结果，入组57例病人，ORR为0，DCR为44%，中位PFS及中位OS分别为2.73和6.31个月，与二线化疗数值相近，但耐受性好。从目前抗血管生成单抗药物的现有研究数据来看，值得进一步开展Ⅲ期临床试验。

多靶点抗血管生成药物在BTC领域也进行了探索。索拉非尼单药二线治疗BTC的一项Ⅱ期临床试验，入组56例，PFS仅为1.7个月，客观反应率为8.9%，疾病控制率为50%[37]。索拉菲尼/安慰剂联合吉西他滨的双盲Ⅱ期临床研究，共纳入102例晚期BTC病人，两组PFS分别为3.0个月和 4.个月，OS为8.4 个月和11.2个月，并没有显著优势[38]。西地尼布的随机Ⅱ期临床研究ABC-03也采用了联合治疗策略，西地尼布联合GC方案的ORR为44%，高于观察组(安慰剂联合GC组)的19%，提高了6个月PFS率(70.5% vs.61.3%，P>0.05)，但主要研究终点PFS两组之间无明显差异(8.0 个月和7.4个月)，导致阴性结果的原因可能是西地尼布耐受性较差未能持续用药[39]。其他具有抗血管生成作用的小分子酪氨酸激酶抑制剂如舒尼替尼等也未获得满意疗效，ORR为10%[40]。瑞戈非尼二线治疗BTC的一项Ⅱ期临床试验共入组39例病人[41]，其中33例可评估疗效，中位PFS及中位OS分别为3.7及5.4个月，1年生存率为35.9%，18个月生存率为 25.6%，显示了较好的疗效。另一项瑞戈非尼二线治疗BTC的Ⅱ期试验结果类似，中位PFS 为15.6周，中位OS 为31.8 周，1年生存率40%，18个月生存率32%[42]。瑞戈非尼在晚期BTC二线治疗价值具有继续深入研究意义，然而推至一线和化疗联用的价值有待时间检验。

5.异柠檬酸脱氢酶(IDH)靶点：IDH抑制剂在BTC领域应用是近年来NGS检测技术发展对BTC领域的重要贡献。IDH是三羧酸循环关键酶，同时还参与细胞内多种信号通路的调节。肝内胆管癌IDH1/IDH2突变发生率为23%，而肝外胆管细胞癌和胆囊癌均未发现[29]。AG-120是是第一个靶向IDH1的抑制剂，2017年ASCO报道的Ⅰ期临床试验纳入73例IDH1突变肝内胆管癌病人，耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性，贫血是最常见的3级不良事件(5%)，在72例疗效可评价病人中，4例(6%)为PR，40例(56%)为SD，CDR达62%，6个月PFS率为40%，其中8例病人持续使用时间超过1年。全球多中心的Ⅲ期临床试验ClarIDHy研究在2019年ESMO会议上公布了185例病人的初步研究数据，研究组中位PFS为3.8个月，6个月PFS率38.5%，12个月PFS率20.7%，DCR为61%。IDH2 抑制剂AG-221目前也在包括胆管癌在内的IDH2突变实体瘤目前也在入组中(NCT02273739)。

6.FGFR靶点：FGFR融合基因在胆管癌中较常见，但几乎仅见于肝内胆管癌，15%的肝内胆管癌可测到FGFR基因融合，FGFR基因融合可引起非配体依赖的酪氨酸激酶激活并活化下游信号通路[43]。泛FGFR抑制剂BGJ398的一项Ⅱ期研究入组携带有FGFR基因融合或其他变异的难治性BTC病人61例[44]，其中FGFR融合48例，突变8例，扩增3例，有肿瘤退缩的病人全部都是FGFR基因融合，整体ORR为14.5%(FGFR基因融合者为18.8%)，DCR为75.4%(FGFR基因融合者为83.3%)，预计中位PFS为5.8个月，主要不良反应为高磷血症、乏力、口腔炎和脱发，Grade3到4级不良反应发生率为41%。Erdafitinib也是泛FGFR抑制剂，Ⅰ期临床研究入组187 例携带有FGFR基因变异的标准治疗失败的实体瘤病人[45]，含11例胆管癌，胆管癌的ORR为27.3%，常见不良反应类似，有高磷血症、口干和无力。泛FGFR抑制剂Derazantinib的Ⅰ/Ⅱ期临床研究纳入29 例FGFR2基因融合的胆管癌病人[46]，ORR为20.7%，DCR为82.8%，常见不良反应包括高磷血症、乏力和眼毒性。Pemigatinib的FIGHT-202研究共入组146 例经治的局部晚期或转移性胆管癌病人[47]，107例FGFR2基因融合或重排病人 ORR为35.5%，中位PFS 为6.9个月，FGFR扩增等其他基因异常类型治疗无效。2019年ASCO 报告了在亚洲人群Ⅱa期临床研究数据，携带FGFR基因改变的病人中有6 例PR，4例SD，ORR为50.0%，DCR为83.3%，中位PFS为5.59个月，其中FGFR2基因融合的10例病人有效率更高，ORR为60.0%，DCR为100%，中位PFS为12.35个月 。2020年ASCO会议上公布了Futibatinib的二线治疗PHOENIX研究数据，67例病人中PR率为35.8%，有1例获得CR。Pemigatinib联合化疗的一线治疗Ⅲ期试验正在入组(NCT03656536)，其他新型FGFR抑制剂(Ponatinib、TAS-120、Debio1347 、INCB054828等)也进入了临床研究。

三、小结与展望

根治性手术仍是唯一可能治愈BTC的治疗手段，晚期BTC目前中位生存期多数研究报道在1年左右，提高晚期BTC治疗效果具有迫切的临床需求。GC 方案仍是标准的一线治疗方案，二线治疗方案标准推荐为mFOLFOX 方案，GS、GCS、GEMCAP、GEMOX、FOLFIRI等方案在BTC中的小样本Ⅱ期研究中证实也具有一定疗效。随着NGS技术的推广和普及、对BTC发生发展的分子机制认识不断加深，和针对IDH1突变、FGFR2融合为代表的BTC领域靶向治疗的进展，一些已经上市多年的西妥昔单抗、贝伐单抗等靶向药物，联合化疗对BTC的一线治疗也看到了一定的价值。在诊治过程中，鼓励更多病人接受NGS的检测、参与临床研究，将更进一步推动BTC的精准治疗。