郑 新，王丽燕，古 典，王缉义，王冬晓，刘 福，王兴红

（广西壮族自治区玉林市妇幼保健院，广西 玉林537000）

子宫肌瘤是最常见的良性肿瘤，育龄期妇女患病率 达25%[1]，40～50岁女性群体发病率超过60%[2]。目前，子宫肌瘤病因、发病机制虽不明确，但手术治疗与药物治疗疗效显著。左炔诺孕酮宫内节育系统（商品名曼月乐，LNG-IUS）作为非口服药物，用于子宫肌瘤方面的报道相对较少，且某些观察指标存在争议。本研究中归纳整理2010年至2019年国内有关曼月乐用于子宫肌瘤的文献，为临床更精细化治疗和进一步研究提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料收集

采用文献回归分析方法，以“曼月乐”“左炔诺孕酮宫内节育系统”“子宫肌瘤”为关键词，检索2010年至2019年中国知网、万方、维普数据库中国内相关文献，收集子宫肌瘤患者应用曼月乐的情况，包括患者基本信息，放置曼月乐前后的月经量、血红蛋白质量浓度、子宫肌瘤大小、子宫内膜厚度和子宫体积大小的变化，环体位置，药品不良反应监测等，并进行综合分析。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：临床治疗子宫肌瘤的报道；仅使用曼月乐治疗或作为治疗组的报道；2010年至2019年发表的国内文献。

排除标准：综述、个案、文献分析或会议纪要；病例数少于10例；存在曼月乐禁忌证；同一个单位或研究机构同一时间段的重复报道；无治疗方法或评价指标；未提及患者基本信息。

1.3 文献筛选

按篇名、摘要、全文阅读的方法逐层进行纳入及排除筛选。

1.4 统计学处理

采用Excel 2007软件建立数据库，采用SPSS 23.0统计学软件分析。计数资料用率（%）表示，行χ2检验；计量资料以均数X表示，行t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献纳入情况

共检索到65篇文献，剔重后为37篇。严格按照纳入和排除标准逐层阅读，筛选文献，最终共纳入21篇文献（共902例患者）。

2.2 患者基本信息

患者年龄21～51岁，平均37.9岁；子宫肌瘤瘤体2.5～5.0 cm，单发、多发均有；子宫增大均小于12孕周大小。17篇文献提及合并症（736例），其中贫血670例（91.03%）、月经过多610例（82.88%）、经期下腹不适20例（2.72%）、膀胱压迫症状10例（1.36%）。在10篇提及贫血分级的文献中，中度贫血占50.2%，轻度和重度贫血占比基本一致。仅有4篇文献提及孕史及产史，分别为1.5～3.2次和1.0～1.3次。

2.3 随访周期

21篇文献均报道了放置曼月乐后的随访周期（1～48个月）。其中，1个月（9篇）、3个月（16篇）、6个月（15篇）、12个月（20篇）报道较集中，其余时间除9个月2篇外，36个月、48个月均仅为1篇。

2.4 临床指标变化情况

21篇文献共报道了8个治疗观察指标，包括月经量、血红蛋白质量浓度、子宫肌瘤大小、子宫体积、子宫内膜厚度、经期及性激素、子宫肌瘤个数[3]。详见表1。

表1放置曼月乐前和随访12个月临床指标综合统计情况

月经量：17篇文献共733例患者对使用曼月乐前后月经量进行了数值对比，占81.3%。患者放置后过多的月经量逐渐减少，其中月经失血图法（PBAC）评分7篇、对比百分率5篇、体积统计4篇，差异均有统计学意义（P＜0.05）。1篇使用严重程度比较，使用曼月乐后中重度减少、轻度增多占大多数[4]。

血红蛋白质量浓度：17篇文献的761例患者对使用曼月乐前后血红蛋白质量浓度进行了对比，占84.4%。患者放置曼月乐后血红蛋白质量浓度逐渐增加至正常，差异有统计学意义（P＜0.05）。

子宫肌瘤大小：16篇文献的707例患者对使用曼月乐前后子宫肌瘤大小进行了对比，占78.4%，使用直径和体积对比的文献分别有11篇和5篇。两种对比方式结果有差异，使用直径对比的文献，均报道子宫肌瘤直径缩小，差异有统计学意义（P＜0.05）；使用体积对比的文献，体积虽然有缩小，但差异无统计学意义（P＞0.05）。分别对两种对比方式的数据进行综合统计，结果亦同文献一致。16篇文献均无子宫肌瘤瘤体增多或变性的报道。

子宫体积大小：10篇文献的466例患者对使用曼月乐前后子宫体积大小进行了对比，占51.7%。患者放置曼月乐后子宫大小逐渐恢复正常，差异有统计学意义（P＜0.05）。

子宫内膜厚度：9篇文献的365例患者对使用曼月乐前后子宫内膜厚度进行了对比，占40.5%。患者放置曼月乐后子宫内膜厚度逐渐恢复正常，差异有统计学意义（P＜0.05）。

其他观察指标：2篇文献的56例患者对比了曼月乐治疗前及每隔3个月随访时的经期天数，其中6个月和12个月时差异有统计学意义（P＜0.05）；2篇文献的55例患者对比了经期天数，结果均有下降，12个月随访时平均天数为3.7 d；1篇文献的22例患者对比了曼月乐治疗前后的子宫肌瘤个数，12个月后无明显改变（P＞0.05）；1篇文献的68例患者给予曼月乐治疗前及6个月后的性激素血清中雌二醇、黄体生成素、血清卵泡刺激素的水平差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.5 环体位置情况

9篇文献的20例患者在1～3个月内曼月乐环体放置位置发生脱落占4.6%，其中B超复查下移15例（予以复位处理未再移动），自然脱出4例，搬重物脱出1例。

2.6 药品不良反应监测

共15篇文献报道了放置曼月乐的药品不良反应监测情况，其中均报道1～3个月内出现不规则少量或点滴状出血的发生率最高，占58.0%（378/652），但随着用药时间的延长，放置12个月时降至2.15%（14/652）。此外，仍有少数文献报道12个月内其他药品不良反应，如闭经[3.12%（1/32）～23.08%（12/52）]，阴道分泌物增多（11.36%，10/88），性生活不适（10.71%，3/28），乳房胀痛（8.54%，7/82），腰腹疼痛（5.77%，9/156），头痛，情绪波动等。所有纳入文献均未报道患者血常规、肝肾功能或凝血功能出现异常。

3 讨论

子宫肌瘤发病机制并未完全阐明，目前认为其可能与遗传、卵巢内分泌功能、雌（孕）激素及肌瘤组织中激素受体、生长因子、细胞凋亡、癌基因与抑癌基因、细胞免疫、表观遗传学等因素有关[5-6]。手术治疗如子宫全切术虽可达到根治目的，但丧失生育能力；子宫作为内分泌器官，过早切除将影响女性健康；肌瘤剔除术虽保留子宫，但术后复发常见，Meta分析中国女性复发率为27%[7]，累积复发率随时间的延长而显著增加[8]。口服药物如促性腺激素释放激素类似物、米非司酮等治疗，副作用较大较多，不宜长期服用，依从性不确定，且停药后肌瘤迅速恢复[9]。

曼月乐是非手术、非口服的局部药物治疗手段，是一种新型的含孕激素左炔诺孕酮52 mg的T型宫内节育器，在宫腔内以20μg/24 h持续而稳定地向宫腔释放药量，局部作用于子宫内膜，直接作用于靶器官。一次放置可维持5年疗效，避免手术和长期口服药物，符合保守及避孕的要求，性价比高，可满足子宫肌瘤伴常见症状的年轻患者兼顾保守治疗、必要避孕作用的要求。

曼月乐在宫腔内局部恒量释放左炔诺孕酮（LNG），通过抑制雌激素受体，导致子宫内膜对血液循环中的雌激素丧失敏感性，拮抗子宫内膜增生[3，10]；此外，曼月乐对卵巢储备功能不显著，血清抗苗勒管激素、性激素及卵巢超声检查均无变化[11]。曼月乐治疗子宫肌瘤伴月经过多或贫血，使内膜发生萎缩或退化变薄，而非抑制排卵功能，临床则表现为出血量明显减少，继而血红蛋白质量浓度逐步提高，子宫内膜萎缩、退化，肥大的平滑肌纤维也随之萎缩，子宫体积自然逐渐缩小。

曼月乐对子宫肌瘤大小的影响表现为缩小趋势，但是否存在统计学差异结论不一。按直径统计和按体积统计也存在不同结论，后者反而与一些综合分析结论相符[1，12]。肌瘤组织局部对雌激素的高敏感性是产生肌瘤的重要因素之一[13]，孕激素有促进肌瘤有丝分裂、刺激肌瘤生长的作用[14]。LNG作为孕激素可促进肌瘤生长；局部相对较高的浓度使子宫内膜，包括子宫肌层、肌瘤的雌激素受体敏感性下调，抑制生长。这种特殊的双重调节作用[15]，使得子宫肌瘤最终是增大还是缩小取决于两方面，即子宫肌瘤对孕激素更敏感则表现为增大，子宫肌瘤雌激素受体下调作用更明显表现为缩小[13]。体外实验研究[16]在一定程度上也证实LNG扮演双重角色，当LNG浓度较低（＜10μg/mL）时增强子宫肌瘤的细胞活力；当LNG＞10μg/mL后则开始抑制肌瘤细胞的生长，且随浓度增加及时间延长抑制作用加强。质量浓度为25μg/mL时24 h～72 h抑制作用为20%～25%；但曼月乐放置后，有报道子宫内膜中LNG质量浓度为470～1 500 ng/mL、子宫肌层中为1.8～2.4 ng/mL、血清中为0.13～0.21 ng/mL[13]，子宫肌瘤周围LNG浓度离单向起抑制作用仍有不少差距，且存在个体差异和需要长时间维持。除了上述双重作用理论外，对于使用直径和体积统计结论不同，推测原因为每篇文献研究人数有限，受个体化影响所致，扩大样本至足够大时可能结论不同；测量误差因素，三维径线的半径计算体积较单用直径更科学。因此，曼月乐对子宫肌瘤瘤体缩小是否显著需要更多、更大样本、更科学的研究。

曼月乐虽然是局部用药，全身副作用较少，但浓度却远大于血药浓度，仍存在一定的药品不良反应。不规则少量或点滴状出血是发生较多的不良反应，发生率通常在50%～60%，多见于放置后1～3个月内[10，13]，与本研究结果相符。这是由分子生物学、组织形态学多因素综合表达的结果，主要是由于放置压迫引起内膜缺血缺氧，内皮损伤；雌激素作用减弱内膜凝血功能；子宫壁血管脆性增加，周围支持组织降解、收缩乏力[10，17-18]。该突破性出血尽管初期发生率高，但随着使用时间的延长，发生率明显降低。另一个药品不良反应是由于子宫内膜增生受到拮抗导致的闭经，属可预见性的月经暂停现象。应用曼月乐期间卵巢排卵功能基本正常，取出后即可恢复生育能力[19]，12个月的累积妊娠率可达79%～96%[20]。此外，阴道分泌物增多、乳房胀痛、头痛及情绪波动均为激素样反应，而性生活不适、腰腹疼痛也是子宫肌瘤的症状，可能存在个体耐受差异，并不多见。

使用曼月乐后子宫肌瘤脱落率为0～20%，子宫体积越大，脱落率越高，可能与曼月乐只有一个型号[21]或子宫因肌瘤变形[22]有关。本研究中，4.6%属较低水平，以子宫肌瘤下移为主。主要原因是绝大多数在1～3个月内进行了动态监测，另外则建议放置后尽量不要做重体力活及过大动作的运动，放置条件如肌瘤大小、肌瘤性质也是医师需要充分考虑的因素。

虽然子宫肌瘤是否能显著缩小存在争议，但所纳入的文献均未报道使用曼月乐后瘤体异常增大或变性，结合其对减少月经量、纠正贫血、缩小子宫体积、减少子宫内膜厚度的诸多显著治疗效果，以及可预见和纠正的药品不良反应，说明曼月乐在非禁忌使用下应用于子宫肌瘤是安全有效的。曼月乐可以长期、连续使用，77%使用超过10年的使用者无不良健康事件发生[19]。

由于本研究是基于有限年份的文献分析，存在不可避免的局限性。如国内文献无法对子宫肌瘤瘤体的性质进行综合分析，且单发、多发都有，无法单独比较曼月乐对哪种瘤体或肌瘤个数多少更有优势，缺乏针对性；目前国内文献随访时间绝大多数仅为12个月，但曼月乐用药可维持5年，缺乏更远期的随访数据；缺乏标准统一的指标测量表达方式，如使用国际通用PBAC评分法[23]的不到1/2、多数未使用三维径线半径计算子宫或肌瘤体积。因此，期待国内有更大样本量，更多有针对性的治疗前后或随机对照临床研究。