周灵妍，吴 斌，何治尧，徐△

（1.四川大学华西临床医学院，四川 成都610041；2.四川大学华西医院临床药学部，四川 成都610041）

列汀类药物，即二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，是一类治疗2型糖尿病（T2DM）的口服降糖药，可用于单一疗法或与其他抗糖尿病药物（通常为二甲双胍）联用[1]，常用品种有西格列汀、利格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀等。DPP-4抑制剂能使DPP-4失活，阻碍其对胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和抑胃肽（GIP）的降解，促进胰岛素分泌的同时抑制胰高血糖素的产生，以控制血糖[2]。DPP-4抑制剂不会引起低血糖，对胃肠道影响较小，且口服生物利用度与进食无关，尤其适合老年人使用。自身免疫性大疱性皮肤病（AIBDs）是一类以皮肤和/或黏膜内黏附分子为靶点的自身抗体所引起的异质性皮肤病，根据靶向的黏附分子和起水泡位置可分为天疱疮病和类天疱疮病两大类[3]。无论是天疱疮病还是类天疱疮病，女性发病率均高于男性[4]。大疱性类天疱疮（BP）是最常见的类天疱疮病，主要表现为全身皮下弥漫性紧张型水疱，破裂后留下糜烂皮损[5-6]。BP多发于70岁以上的老年人，发病率与年龄呈正相关，80岁以上人群中，每年每百万人中有190～312人患病[7]。近年来的研究提示，DPP-4抑制剂可能与BP相关[8-10]。2019年5月，新西兰药品和医疗器械安全管理局（Medsafe）也对列汀类药物的BP风险发出警告[11]。本研究中拟着眼于DPP-4抑制剂对AIBDs的影响，开展基于大数据的AIBDs挖掘研究。不良事件报告系统（AERS）是目前收集药品不良事件（ADE）相关数据最有效的系统，为了加强药品上市后的安全监测，世界各国也逐渐形成了基于AERS大数据的ADE信号挖掘方法[12-14]。美国食品和药物管理局（FDA）的AERS（FAERS）因数据量大且免费对外开放而成为数据挖掘应用最广泛的数据库之一。本研究中拟挖掘FAERS中DPP-4抑制剂相关AIBDs事件的数据，为DPP-4抑制剂类药物的临床安全使用提供参考。现报道如下。1资料与方法

1.1 资料来源

ADE源数据：数据来源于FAERS，提取2004年第1季度至2018年第4季度（共60个季度）的ASCⅡ数据，选择个人信息记录（DEMO）、不良事件记录（REAC）和药物使用记录（DRUG）3个子数据集进行分析。

药品ADE编码系统：FAERS ADE数据采用国际人用药品注册技术协调会（ICH）国际医学用语词典（MedDRA）的首选语进行编码。本研究即基于首选语进行数据提取和统计与分析。

DPP-4抑制剂药品来源：用于T2DM治疗的DPP-4抑制剂类药物中，选择世界卫生组织（WHO）ATC编码中A10BH项下单一成分的西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀、吉格列汀和依格列汀进行研究。

1.2 数据处理

数据预处理：根据FAERS说明文件去除DEMO表重复报告。采用Medex_UIMA_1.3.7系统对DRUG列表中各个药品名称进行标准化处理，并赋予其RxCUI编码[15]。

药品提取：筛选标准化DRUG列表中的西格列汀（sitagliptin，RxCUI=593 411）、维 格 列 汀（vildagliptin，RxCUI=596554）、沙格列汀（saxagliptin，RxCUI=857974）、阿 格 列 汀（alogliptin，RxCUI=1 368 001）、利 格 列 汀（linagliptin，RxCUI=1 100 699）、吉格列汀（gemigliptin，RxCUI尚无）和依格列汀（evogliptin，RxCUI尚无）的记录作为目标药品。

ADE提取：筛选REAC表中首选语编码为10004265（良性家族性天疱疮）、10034277（类天疱疮）、10034280（天疱疮）、10057056（副肿瘤性天疱疮）和10067776（眼天疱疮）的记录作为AIBDs相关ADE。

信号分析：本研究中采用比例失衡分析（DPA）法中的报告比值比（ROR）法和比例报告比值（PRR）法对DPP-4抑制剂类药物ADE信号进行计算，该算法基于比值失衡四格表（见表1）。ROR法双侧检验95%可信区间下限≥1时提示信号；PRR法的报告数≥3，PRR≥2且χ2≥4提示信号，当ROR法和PRR法同时检出信号时确定为检出信号[16]。计数资料采用率（%）表示，计量资料采用和中位数[M（P25～P75）]表示。根据DRUG表计算处方日剂量（PDD），2018年，WHO ATC&DDD索引系统确定限定日剂量（DDD），采用PDD/DDD值对药物日剂量水平进行评价。采用Graphpad Prism 8.0.2和Microsoft Excel 2016软件进行统计与分析。

表1比值失衡四格表

2 结果

2.1 ADE报告情况

FAERS数据库中2004年至2018年的药品ADE报告共9 289 249条，其中吉格列汀和依格列汀未检出AIBDs相关事件报告；其余5种DPP-4抑制剂所有事件报告数（目标事件报告数）分别为西格列汀89 860条（178条，0.20%），维格列汀871条（128条，14.81%），沙格列汀7 070条（13条，0.18%），阿格列汀1 780条（51条，2.81%），利格列汀2 410条（13条，0.54%）。详见表2和图1。

表2 5种DPP-4抑制剂AIBDs事件报告基本信息

图1 2008年至2018年5种DPP-4抑制剂相关AIBDs事件报告数量

2.2 信号检测结果

经PRR法和ROR法信号检验，共报告类天疱疮362例，5种DPP-4抑制剂均检出信号；报告天疱疮21例，仅检出西格列汀信号。详见表3。

2.3 药物使用剂量分析

118例报告有详细的日剂量数据，其中沙格列汀和利格列汀的平均/中位日剂量与WHO推荐值（5 mg/5 mg）一致，但报告病例数量太少（3例和2例）；西格列汀和阿格列汀的平均/中位日剂量均低于WHO推荐值（100 mg/25 mg）；维格列汀的平均日剂量高于WHO推荐值（100 mg），但有1例2 000 mg日剂量的报告。详见表4。

2.4 合并用药分析

AIBDs病例合并用药频率最高的药品为抗糖尿病药物，包括二甲双胍、格列美脲、格列本脲、格列齐特和吡格列酮。除降糖药外，利尿剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂和钙离子通道阻滞剂等降压药合用的频率也很高。其中，雷米普利的药品说明书提示有极少天疱疮ADR发生；有病例对照研究提示，呋塞米有诱发BP的风险[17-18]。其他合并使用的药物还包括调血脂药、抗血栓药和抗酸药等。目前，除雷米普利和呋塞米外，合并使用的前10种药品（见表5），其药品说明书中ADR尚未记载AIBDs，检索CNKI、VIP、万方和PubMed等数据库均未发现诱发AIBDs的相关报道；一项基于芬兰全境人群的研究证明，单用二甲双胍与AIBDs的发生无关[19]，且文献[20]提出他汀类药物或对治疗BP有效，故引发AIBDs的可能性较小。

表3 5种DPP-4相关AIBDs事件信号检测结果

表4 AIBDs事件中5种DPP-4抑制剂使用剂量分析

表5 DPP-4抑制剂相关AIBDs事件合并使用前10位药品[例（%），n=383]

3 讨论

3.1 报告病例信息

本研究中分析以T2DM为主要适应证的DPP-4抑制剂。T2DM通常发生于45岁后，78岁发病率达43%[21-22]。纳入的病例报告中，平均年龄为74岁，中位年龄为76岁，P25为69岁，P75为82岁，基本符合目标患者的年龄特征；虽然AIBDs多发于女性，但本研究结果显示性别无显著差异，提示临床应对不同性别的老年患者应予以相同程度的重视。

DPP-4抑制剂相关类天疱疮事件报告数量自2016年起突然增多，近两年的报告数均超过100例。从报告者角度分析，其他健康专家、医师、消费者及药师报告占比分别为42.56%，34.73%，18.28%，3.66%，提示其中潜在药学监护点也可能为药师服务提供新的机会。从报告国家来看，报告例数排名前三的分别为法国、日本和西班牙，而天疱疮年均发病率前三的国家或地区分别为北美[犹太人种（32例/百万人）]、以色列（16.1例/百万人）和伊朗（10例/百万人）[23]；类天疱疮为英国（42.8例/百万人）、美国（明尼苏达州，24例/百万人）和法国（3个地区，21.7例/百万人）[7]。发病率与报告数量在地区上并未表现出明显的相关性，故可排除区域自然发病差异带来的影响。

3.2 DPP-4抑制剂与AIBDs不良事件

检索MedDRA中AIBDs不良事件相关的5个首选语，其中2个检索到ADE报告。在“类天疱疮”事件中均检出5种DPP-4抑制剂药品信号，在“天疱疮”事件中有西格列汀信号检出。

类天疱疮为DPP-4抑制剂类药品说明书中没有的严重ADR，尚不清楚其病理机制。有研究认为，DPP-4抑制剂可能会通过改变表皮基底膜的抗原性质或调节免疫反应，导致类天疱疮的发生[24-25]。本研究结果显示，类天疱疮风险信号强度排为维格列汀＞阿格列汀＞利格列汀＞西格列汀＞沙格列汀。维格列汀和阿格列汀的类天疱疮风险的信号强度较高，提示有较强关联，故使用这两种药品时应特别注意患者的皮肤病变情况。

西格列汀检出天疱疮风险信号。与类天疱疮不同，天疱疮的好发人群多为20～40岁的青中年患者，而类天疱疮多发于70岁以上的老年人[3-4]。类天疱疮为尼氏征阴性，病理组织显示表皮下水疱，皮损表现为紧张型水疱；天疱疮为尼氏征阳性，显示表皮内水疱，皮损表现为不易愈合的松弛型水疱。报告的21例天疱疮患者中，有9例合并使用西格列汀和雷米普利。由于雷米普利有诱发天疱疮的风险，且根据现有数据无法判断天疱疮发生的具体原因，故临床用药时应更加警惕。

目前，中国关于DPP-4抑制剂与AIBDs事件相关性的报道较少。一项基于台湾全民健康保险研究数据库的回顾性队列研究分析了2009年1月至2015年12月31 700例T2DM患者的临床资料，其中6 340例患者使用了DPP-4抑制剂，25 360例患者未使用[26]。研究结果显示，DPP-4抑制剂的使用与BP的发生显著相关，且诱发BP的风险大小顺序为维格列汀＞沙格列汀＞西格列汀＞利格列汀，阿格列汀与BP在统计学上无显著相关性。由于阿格列汀2015年才在台湾地区获批上市，其结果可能受样本量的限制而出现假阴性，故仍需进一步研究。另一项台湾人群的回顾性队列研究发现，患有中风、癫痫、帕金森病的老年T2DM患者，由DPP-4抑制剂引发BP的风险高于无上述基础疾病的患者，故临床用药过程中应当更加注意有神经系统疾病的老年患者[27]。

3.3 研究局限性

由于FAERS数据来源的多样性导致某些数据项（如用药时间）可能存在缺失现象，难以分析合并使用某些同样具有诱发AIBDs风险药品的报告。FAERS中漏报、低报的情况也会使分析结果存在信号低估的可能。此外，虽然本研究结果提示DPP-4抑制剂类药物与AIBDs事件有显著相关性，但其因果关联仍需进一步做前瞻性研究的验证和评估。

3.4 小结

本研究中基于FAERS大数据信号挖掘的方法，评价临床治疗T2DM常用的DPP-4抑制剂与AIBDs事件发生的关联性，为上市后药品的安全评价提供了新的思路，以期促进DPP-4抑制剂类药物的临床安全使用。