刘菲婷 孟凡良

上皮性卵巢癌是妇科恶性肿瘤中处理最为棘手的肿瘤之一，虽然大多数患者对初级治疗有反应，但仍有高达70%的复发率［1］，腹腔内转移是卵巢癌最常见的转移途径，其中主要以腹膜转移的形式出现［2］。针对原发性晚期卵巢癌的治疗目前比较成熟，通常是尽量满意的肿瘤细胞减灭术联合以铂类为主的化疗，而对于复发性上皮性卵巢癌患者的处理目前尚存在争议。部分患者需要行二次肿瘤细胞减灭术（secondary cytoreductive surgery，SCS）或全身化疗（systemic chemotherapy）的方法进行治疗，但仍然无法达到治愈的效果［3］。近年来，随着抗血管生成药物（例如贝伐单抗、贝伐珠单抗）及聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（polyadenosine diphosphate ri⁃bose polymerase，PARP）抑制剂（例如奥拉帕利、奥拉帕利）等新靶向药物的应用，为延长复发性卵巢癌患者的生存时间提供了新的有效方法［4］。

一、PARP抑制剂在复发性卵巢癌中的应用

抑制DNA修复途径是治疗复发性卵巢癌的一种策略。乳腺癌1号（breast cancer type 1，BRCA）蛋白功能的降低减少了双链DNA断裂的修复机会，这些肿瘤细胞必须依赖其他途径来修复DNA 的损伤，尤其是PARP 途径，它可以通过检测单链断裂并激活相关效应蛋白来启动DNA 的修复。因此，PARP在单链DNA断裂的修复当中起着碱基切除修复和复制叉稳定的作用［5］。抑制PARP 会导致单链断裂的积累，而单链断裂的积累又会导致DNA双链断裂的积累。此外，PARP 抑制剂可以在单链断裂位点捕获PARP1和PARP2，从而抑制DNA 复制［6］。BRCA1和BRCA2基因突变存在于大约15%的高级别浆液性上皮性卵巢癌中［7］。已有研究表明，在高级别浆液性上皮性卵巢癌的妇女中，生殖细胞和体细胞中BRCA1和BRCA2突变的几率是19%到30%，而这其中接近50%有同源重组缺陷［8］。因此，PARP 抑制剂在BRCA突变患者中具有很好的研究前景。

目前，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）已经批准三种PARP 抑制剂用于治疗复发性上皮性卵巢癌。其中，奥拉帕利和卢卡帕利可用于复发性BRCA突变卵巢癌及铂类药物治疗后复发性铂敏感性卵巢癌的治疗，尼拉帕利对后者的治疗也有一定的效果［9］。

1.PARP抑制剂治疗复发性卵巢癌

PARP 抑制剂的抗肿瘤效果是在对复发性卵巢癌的研究中被发现的。2014年，奥拉帕利被批准用于BRCA突变的晚期卵巢癌，主要依据是多个实体肿瘤和生殖系统肿瘤BRCA1或BRCA2突变患者的多中心Ⅱ期临床研究。奥拉帕利的批准主要基于对298例恶性或疑似恶性生殖系统BRCA突变相关癌症患者的开放、非随机临床实验，其中包括193 例卵巢癌患者。患者每天口服奥拉帕利两次，每次400 mg，直到病情进展或对治疗不耐受为止。实验结果显示：卵巢癌组、乳腺癌组、胰腺癌组和前列腺癌组的中位无进展生存期（progression free survival，PFS）分别为7 个月、3.7 个月、4.6 个月和7.2 个月，6 个月无进展的比例分别为54.6%、29.0%、36.4%和62.5%，中位生存率分别为16.6 个月、11 个月、9.8 个月和18.4 个月。该研究表明，在针对生殖系统BRCA1/2突变肿瘤的研究中，肿瘤对奥拉帕利的反应与肿瘤类型无明显相关性，无论组织器官来源如何，均具有抗肿瘤活性。PARP 抑制剂可以在BRCA1/2突变生殖系统恶性肿瘤中应用［10］。

目前，对符合上述FDA 批准标准的患者，可以同时使用奥拉帕利或卢卡帕利。治疗方案的选择取决于医生对患者情况的评估，包括患者对药物副作用的耐受度及相关临床试验的结论。目前，尚无相关研究比较奥拉帕利与卢卡帕利在复发性卵巢癌中的疗效。

2.复发卵巢癌癌中PARP抑制剂的维持治疗

2017年FDA首次批准奥拉帕利用于复发性高级别浆液性卵巢癌患者的维持治疗，其主要理论依据是2016 年NOVA/ENGOT-OV16 发表的实验数据，这是一项Ⅲ期、双盲、随机、安慰剂对照试验，研究对象为复发性、铂敏感性、高级别浆液性卵巢癌患者。553 例患者被纳入研究，并随机以2∶1 的比例给予尼拉帕利和安慰剂进行治疗，主要观测节点为PFS。在553 例入组患者中，有203 例患者在BRCA突变队列中（其中138 例为尼拉帕利，65 例为安慰剂），有350 例患者在非BRCA突变队列中（其中234 例为尼拉帕利，而116 例为安慰剂）。与安慰剂组相比，尼拉帕利组患者的无进展生存期中位数显着更长，在553 例入组患者中，有203 例在BRCA突变队列中（其中138 例为尼拉帕利，65 例为安慰剂），有350 例患者在非BRCA突变队列中（其中234 例为尼拉帕利，而116 例为安慰剂）。与安慰剂组相比，尼拉帕利组患者的无进展生存期中位数显著更长，尼拉帕利组中报告的最常见的3 级或4 级不良事件是血小板减少症（占33.8%），贫血（占25.3%）和中性粒细胞减少（占19.6%），可以通过调整剂量来控制［11］。

此外，奥拉帕利被FDA 批准用于对铂类药物化疗完全或部分反应的复发性上皮性卵巢癌患者的维持治疗，这主要建立在一项Ⅱ期试验的数据之上。2012年，在一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期试验中，有265 名铂类敏感性、复发性、高级别浆液性卵巢癌患者接受了治疗，研究证明使用奥拉帕利的复发性卵巢癌患者PFS 有显著改善［12］。但在2016 年发表的随访数据中并没有显示总体生存率有显著改善［13］。2017年，奥拉帕利用于维持治疗中的卵巢癌Ⅲ期试验纳入了BRCA1或BRCA2基因突变的铂敏感性高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌患者，参与者之前至少接受过两种化疗方案，并且对最近的治疗方案有完全或部分的反应。患者随机以2:1 的比例接受奥拉帕利或安慰剂治疗，主要终点是PFS，结果发现接受奥拉帕利治疗的女性PFS 明显长于接受安慰剂的女性（19.1 个月vs5.5 个月），生活质量指标无明显统计学差异。在药物副作用方面，奥拉帕利组中罹患3 级或更高级别贫血的患者更常见，但3 级或更高级别的中性粒细胞减少症或血小板减少症在两组中没有明显差异［14］。

2017 年，《柳叶刀·肿瘤学》上发表了关于卢卡帕利作为维持治疗药物的相关研究。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，研究对象为高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌患者。参与者之前至少接受过两种铂类药物治疗方案，并且对最后一次治疗有部分或完全的反应。无论BRCA突变状况如何，患者均被纳入研究，但随机化的分层是根据BRCA1/BRCA2突变与否。患者被随机分为两组，分别为卢卡帕利组和安慰剂组，治疗必须在最后一剂铂类药物化疗后8 周内开始，主要结局指标为PFS。与安慰剂组相比，卢卡帕利的中位PFS 显著改善（10.8 个月vs5.4 个月）。基于前期临床研究数据，FDA于2018年批准卢卡帕利用于对铂类化疗有完全或部分反应的复发性卵巢癌患者的维持治疗［15］。

3.PARP抑制剂联合治疗

鉴于PARP 抑制剂单独应用在延长患者生存中的效果，有研究开展了PARP 抑制剂联合其他药物在复发卵巢癌中的疗效评估。奥拉帕利与脂质体多柔比星联合应用于Ⅰ期试验表明，两者的联合应用是可耐受的，参与试验的44 名患者中有28 名卵巢癌患者，发现最大耐受剂量时25%（3/12）铂耐药患者和71.4%（10/14）铂敏感患者有完全或部分的反应［16］。此后，Kummar S等在卵巢癌的随机Ⅱ期试验中研究了维利帕利联合口服环磷酰胺的疗效。他们发现药物联合应用并不明显优于单独口服环磷酰胺，并且由于缺乏改善疗效的方案，该研究被提前终止［17］。此外，有一项随机Ⅱ期试验评估了卡铂、紫杉醇和奥拉帕利的联合应用，之前接受最多三种药物治疗的、对铂敏感的复发性卵巢癌患者被纳入研究，随机分为卡铂/紫杉醇/奥拉帕利组和卡铂/紫杉醇组。主要结果是PFS，患者不需要有BRCA突变，结果发现含奥拉帕利组PFS 明显延长，中位数分别为12.2个月和9.6个月，这种差异在BRCA突变的亚组中更为明显［18］。

Matulonis UA 等最近发表了一项关于PI3K 通路抑制剂BKM120 联合奥拉帕利的I 期研究。这项研究包括46 名卵巢癌患者（其中26 位患者对铂耐药）和24名乳腺癌患者。在有BRCA突变的28名卵巢癌患者中，29%患者有部分反应，46%患者病情达到稳定状态。而在BRCA野生型的8 名卵巢癌患者中也观察到了治疗反应，分别有12%和62%的患者有部分反应或病情稳定［19］。

抗血管生成药物西地尼布与奥拉帕利联合用于复发性高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌的随机Ⅱ期研究中，有90 名女性随机参与试验，按BRCA突变状态（突变型vs野生型vs未知）进行分层，中期分析发现，与单独接受奥拉帕利治疗组的PFS（9 个月）相比，联合治疗组的PFS（17.7 个月）明显改善。值得注意的是，在评估BRCA野生型或未知患者的亚分析中，联合用药的PFS 为16.5 个月，而奥拉帕利单独用药的PFS为5.7个月。这种PFS差异明显大于BRCA突变的患者（联合治疗PFS19.4个月vs奥拉帕利治疗16.5个月）［20］。

4.PARP抑制剂的前景

PARP 抑制剂在治疗卵巢癌中具有应用前景。首先，在已经受益于PARP 抑制的人群中，必须使PARP 抑制剂才可以获得更好的疗效。但是，在治疗前需要充分评估患者的情况，寻找更好的生物标志物、最优组合或新的用药方法，来保持对PARP抑制剂的敏感性。其次，针对药物容易产生耐药的问题，寻找克服PARP 抑制剂耐药性的方法。最后，必须寻找更加有效的预防措施来应对PARP 抑制剂所产生的不良反应，确保患者能够在应用PARP 抑制剂期间内接受合适的药物剂量。这些问题的解决将为PARP 抑制剂在复发性卵巢癌的治疗上提供更好的应用前景。

二、聚乙二醇脂质体多柔比星

Blake EA 等对铂敏感性复发性上皮性卵巢癌患者接受聚乙二醇脂质体多柔比星（pegylated liposomal doxorubicin，PLD）维持治疗的患者进行回顾性分析，其主要观察指标是铂敏感性复发性上皮性卵巢癌患者化疗后PLD 维持治疗的PFS，结果发现中位PFS 为14.5 个月，中位随访时间为30.5 个月，开始PLD 维持后的总生存期为51.2 个月，患者出现的药物毒性反应主要包括黏膜炎、口腔炎、掌跖感觉异常和骨髓抑制等，3 级毒性事件很少（20%），没有4～5级毒性事件发生［21］。虽然PLD 长期耐受性良好，但已有多篇报道在PLD 维持治疗的患者中，部分患者有口腔鳞状细胞癌的发生［22］。总的来说，对铂敏感的复发性上皮性卵巢癌患者，可以选用PLD 作为新型靶向药物，但应该慎重评估药物的毒副作用。

三、抗血管生成药物、抗代谢药物及腹腔热灌注化疗的应用

贝伐单抗是一种抑制血管内皮生长因子a 的单克隆抗体，自2013年起，日本已经将贝伐单抗与其他联合应用于卵巢癌的抗癌治疗方案中。Ⅲ期OCEANS 试验比较了单独化疗与化疗联合贝伐单抗治疗铂敏感性复发性卵巢癌的疗效。其中，对照组给予吉西他滨联合卡铂治疗，实验组给予卡铂联合贝伐单抗治疗。结果表明，采用卡铂联合贝伐单抗治疗后，PFS 明显改善。中位PFS 在实验组为12.4个月，对照组为8.4个月［23］。

美国国家癌症研究所进行了一项针对9 例复发性卵巢癌患者接受了细胞肿瘤减灭术联合腹腔内高温化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）的治疗和随访的描述性研究。纳入对象标注为为状态良好、肝肾功能正常的复发性上皮性卵巢癌患者。随访过程中，有2 例死亡，1 例复发，6例患者过程顺利，中位随访时间为39 个月（29 个月到47 个月），总体生存中位数为42 个月。然而，这类治疗需要进一步的评估和更大规模的研究，以便更好地评估潜在的益处和可能的并发症［24］。

四、小结与展望

虽然卵巢癌的化疗经典方案在过去十年中没有太大的变化，但作为后续维持治疗和靶向治疗目前正在研发中，这种的新型治疗主要针对患者的分子标志或遗传亚群，这就使的复发性上皮性卵巢癌患者的治疗方案有了更多选择。当涉及到铂类化疗复发卵巢癌复发情况下的维持治疗时，抗血管生成药物、PARP抑制剂和PLD等都是可供选项。

考虑到复发性卵巢癌选择治疗方案的复杂性。在选择最佳治疗方案时，必须考虑患者的身体因素和家庭因素，如复发情况、身体状态、药物毒性、分子结构、既往治疗反应、经济水平、家庭情况等多个方面。随着对上皮性卵巢癌分子机制认识的不断深入，新的治疗方法也将不断发展。例如，目前正在研究的PD-1/PD-L1 抑制剂等免疫调节剂，可能在复发性上皮性卵巢癌的治疗中发挥作用。此外，随着新型药物的不断涌现，临床医生应该更加倾向于通过临床试验来获取最重要的临床数据和结论，并且通过调整治疗方法和选择治疗方案实现疗效的不断改善，从而为复发性卵巢癌患者取得最大的生存获益。