王文君，何学志，高 峰，庄熙晶

(大连市中心医院 心脏大血管外科， 辽宁 大连 116000)

随着医疗技术及理念的发展，接受心脏大血管外科手术的患者日益增多[1-2]。心脏大血管术后患者体液潴留与术后不良事件的发生相关[3]。接受心脏大血管外科手术的患者在术后早期由于血液稀释、毛细血管通透性改变、体温降低、系统静脉压力间歇性升高等因素的影响会导致体液潴留出现[4]。因此心脏大血管外科围手术期的液体管理至关重要。非肽类选择性抗利尿激素V2受体拮抗剂-托伐普坦是一种新型利尿剂，适用于低钠血症及心力衰竭引起的体液潴留。与传统利尿剂不同的是，此药物作用于远端肾单位，在增加尿量的同时不增加电解质排泄[5]，并且药效不受血白蛋白水平影响[6]。因具备上述特点，所以该药为心脏大血管外科围手术期液体管理提供了新的药物选择。本文通过查阅国内外相关文献，就选择性血管加压素V2受体拮抗剂在心脏大血管外科围手术期的临床应用进展作一综述，为临床医师提供参考。

1 托伐普坦的出现对于液体管理的影响

托伐普坦最初被批准用于治疗充血性心力衰竭[7]。近年来诸多研究表明，其对于心力衰竭患者能够有效清除体液潴留[8-9]。且该药适用年龄范围较广，在老年人、儿童和青少年中都有着良好的安全性和有效性[10-11]。近期我国学者的前瞻性多中心非随机对照研究发现，与传统利尿剂相比，应用托伐普坦可以更好的达到净液体平衡目标，并且缩短患者心功能分级改善时间[12]。

传统利尿剂在清除体液潴留的同时存在导致肾功能下降的风险，而出现持续性和晚发性肾功能不全的患者大多有着不良的预后[13-14]。Kimura等[14]通过对52例心力衰竭患者的随机对照研究发现，应用托伐普坦的患者新发、持续和迟发肾功能不全的发生率较应用传统利尿剂的患者相比明显较低。提示托伐普坦和传统利尿剂相比，有着更好的肾脏保护作用。

传统利尿剂还存在激活交感神经和肾素-血管紧张素系统从而影响血流动力学的缺陷[13-14]。近年来研究发现托伐普坦起到良好的液体清除效果的同时，对血流动力学和肾功能无此类不良影响，可在利尿的同时更好地保护肾功能，减少肾素-血管紧张素系统的激活[13]。托伐普坦作为一种新型利尿剂，可以有效地清除体液潴留，并避免了传统利尿剂导致肾功能下降、激活交感神经和肾素-血管紧张素系统的缺点。因具备上述特点，所以该药对心脏大血管手术后的液体管理有着潜在的应用价值。

2 托伐普坦在心脏大血管术后的临床效果

心脏大血管外科术后体液潴留会导致患者呼吸困难加重，从而延长气管插管通气时间。消除围手术期组织水肿和体液潴留状态有重要的临床意义[15]。研究表明，对于心脏大血管术后的患者，应用托伐普坦可以显著增加尿量[16]，更快的降低体重并显著减少气管插管通气时间[17-18]、ICU停留时间[17]与住院时间[19-21]。而冠状动脉旁路移植手术、心脏瓣膜手术、先天性心脏病手术、大血管手术是心脏大血管外科常见的手术[1]，在此类患者应用托伐普坦的临床效果方面，国内外学者也进行了诸多的探索。

冠状动脉旁路移植手术是心脏大血管外科常见的手术之一[1]。Kato等[22]提出托伐普坦在保证利尿效果的同时，排泄电解质更少，尿素氮清除作用更强，对于冠状动脉旁路移植手术患者术后有着良好的疗效。

心脏瓣膜手术中患者常需体外循环辅助，从而容易出现水钠潴留情况[4]。Yuan等[12]通过一项前瞻性观察研究评估了托伐普坦对心脏瓣膜术后患者的临床效果。结果发现托伐普坦组体重恢复时间明显更短，肌酐水平较传统利尿剂组低。提出托伐普坦对心脏瓣膜手术患者有着良好的液体清除效果，并可以保护肾脏功能。先天性心脏病手术的患者往往年纪较小，而且面临术中体外循环[23]。Katayama等[23]发现应用托伐普坦的患儿需额外使用静脉利尿剂剂量减少。提出托伐普坦对先天性心脏病术后患者的液体管理有着良好的效果。

大血管手术的特点在于手术及体外循环时间长，且部分患者需要深低温停循环[24]。Iida等[24]发现，托伐普坦可以为接受体外循环、选择性脑灌注和深低温停循环的大血管手术患者提供良好的利尿治疗效果，并没有增加肝脏及肾脏功能不全的风险，提出对于此类患者，应用托伐普坦是安全有效的。

从近年来的研究结果来看，托伐普坦在心脏大血管外科常见手术的围术期液体管理中有着良好的疗效。但是目前的研究仍旧存在样本量较少，评价指标相对匮乏等缺陷。并且目前对于托伐普坦在心脏大血管外科手术围术期应用的研究中，患者的原发疾病及手术分类尚不够精细，如冠状动脉旁路移植手术，体外循环下及非体外循环下冠状动脉旁路移植手术对患者体液影响存在明显差别。在瓣膜手术方面，不同瓣膜病变对患者心脏的影响便存在差异，且心脏瓣膜手术种类繁多，不同的瓣膜手术对于患者的体液影响更是截然不同。先天性心脏病患者也是亦然。而大血管手术患者基础大血管疾病情况往往不同，并且部分面临深低温停循环可能。这些都是目前研究尚缺乏的地方。

3 托伐普坦对心脏大血管术后并发症的影响

3.1托伐普坦对术后肾功能的影响 肾功能不全是心脏大血管外科术后常见的并发症之一，而传统利尿剂本身便存在导致肾功能下降、交感神经和肾素-血管紧张素系统激活等缺陷。作为新一代利尿剂，托伐普坦的一个最重要的优点是在利尿的同时保护肾功能[7，14，16，21，25]。Kato等[26]对心脏大血管术后需持续应用利尿剂患者的肾脏阻力指数等检查及检验结果进行回顾性分析，发现应用托伐普坦组患者具有更好的肾脏阻力指数，提出心脏大血管手术患者应用该药物可改善肾脏灌注，并可促进肾脏尿素氮的消除[14]。提示托伐普坦对于心脏大血管术后肾功能情况可能有着积极地影响。

在术后新发肾功能不全方面，Nishi等[20]发现托伐普坦可以在不影响肾功能的情况下有效清除体液潴留。在其研究中心脏大血管术后应用托伐普坦组患者最大肌酐水平明显低于传统利尿剂组。此外，Matsuyama等[4]也发现了类似的结果，在其研究中应用托伐普坦的患者血清肌酐水平在术后第3天开始显著降低，并可降低至术前值以下。Kishimoto等[19]发现应用托伐普坦的患者血肌酐值、新发肾功能不全情况均较仅应用传统利尿剂患者降低，未接受托伐普坦治疗与肾功能恶化显著相关。Nakamura等[27]研究显示，与单纯口服呋塞米相比，应用托伐普坦可以降低患者的肾功能不全的发生率。既往研究发现术前即存在肾功能不全的患者对于托伐普坦的敏感性与其肾功能情况相关[28]。Yamada等[29]发现对于术前即存在肾功能不全的心脏大血管外科手术患者，托伐普坦可在不导致肾功能恶化的情况下提供液体清除作用。从目前的的研究结果来看，无论患者术前是否存在肾功能不全，托伐普坦对于心脏大血管术后的肾功能保护均起到积极地作用。

3.2托伐普坦对于术后其他并发症的影响 心房颤动是心脏大血管外科手术后最常见的并发症[22]。在心脏大血管外科术后新发心房颤动发生情况的研究中，至今尚未发现应用此类药物导致术后心房颤动发生率增加的证据[16-19，22，30]。并且部分研究指出托伐普坦的应用，存在降低术后心房颤动发生的可能[17]，Nakamura等[27]发现应用托伐普坦组患者在术后14天内新发心房颤动的发生率明显低于未应用托伐普坦组。在其他术后并发症如卒中、肝功能不全等严重并发症发生方面，尚无应用托伐普坦会对此产生不良影响的证据[16-19，22，30]。从以上角度来看，托伐普坦并未显著增加心脏大血管术后并发症的发生几率，且存在降低并发症发生的潜在可能。

4 托伐普坦的安全性

托伐普坦的主要不良反应表现为尿频、口干、恶心、便秘、尿酸升高、烦躁等利尿剂应用后反应，多数患者对此可耐受性尚可[31]。而作为一种不排泄电解质的利尿剂，高钠血症是其临床应用最关注问题。目前虽有少数研究报道托伐普坦应用存在罕见高钠血症的发生，但尚没有因高钠血症引起的临床副反应情况的报道。且近年来多数研究表明[16-19，30]，严重高钠血症在治疗阶段均没有发生。但在目前多数研究中[16-19，30]，应用托伐普坦患者的血钠浓度随用药时间的增加而递增，与未应用此药物的患者存在显著差异[16-19，30]。在既往研究报道中，应用托伐普坦的心脏大血管术后患者血钠水平在术后第3～6天会在正常范围内升高，然后在出院时恢复到基线水平[26]。因此目前诸多学者的共识为托伐普坦应小剂量起始应用以避免高钠血症[10-11]的发生。对于出现需要纠正的高血钠患者，往往予以降低血钠对症治疗[31]。虽然多数研究都没有观察到应用托伐普坦后导致肝功能异常情况，但是仍有小部分对于托伐普坦的安全性评价的研究中发现在药物治疗过程中会出现血清总胆红素升高或转氨酶升高情况，在停药之后均可好转[32]。

液体管理是心脏大血管术后患者管理的重点之一。选择性血管加压素V2受体拮抗剂：托伐普坦特殊的作用机制使其可能是一种适合于心脏大血管术后患者液体管理的药物。目前的研究结果提示，围术期应用托伐普坦可能使心脏大血管手术患者获益。但是目前的该药物在心脏大血管手术患者的应用研究仍旧偏少，尚缺乏更加精细分类的心脏大血管术后大样本研究及长期随访研究，以进一步评价药物的有效性及安全性。