蒙智慧，舒智宇，覃 冬

(成都市第三人民医院眼科，四川 成都 610036)

糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病严重并发症之一，主要过程为糖代谢异常引起的眼内视网膜微血管出血、渗出造成视网膜结构及功能异常[1]。DR的发展常呈慢性、进展性，增生性糖尿病视网膜病变(PDR)为DR发展至终末阶段状态，可表现为视网膜纤维化改变，是导致患者视力下降及丧失的主要原因[2]。目前玻璃体切除术是PDR治疗的主流治疗方法，该手术可切除积血玻璃体，剥离新生血管膜，复位视网膜并减轻黄斑水肿，最大程度保留及提高患者视功能。但严重PDR患者增殖性纤维血管膜与视网膜黏连紧密，增值膜剥除较为困难，术中易发生医源性裂孔及出血，加大手术难度，降低手术效果[3]。新生血管是PDR发生及发展的重要过程，研究证实，血管内皮生长因子(VEGF)在新生血管生成及糖尿病视网膜病变中发挥重要作用[4]。近年来，抗VEGR药物为治疗PDR提供了新的思路。康柏西普是我国自主研发新一代多靶点抗VEGF药物，可特异性结合VEGF-A、VEGF-B及胎盘生长因子(PIGF)，阻断VEGFR下游信号通路，抑制血管生成及血管渗漏的发生；将康柏西普用于玻璃体切除术中可减少术中出血，提高手术治疗效果[5，6]。目前关于康柏西普治疗PDR的研究主要集中在其临床疗效及玻璃体液中相关因子的水平上，对于血清学相关指标的变化研究报道较少。本研究探讨康柏西普对PDR患者临床疗效的影响及治疗过程中VEGF、PIGF两种血清因子的浓度变化，旨在为PDR的治疗提供新思路，同时也为PDR治疗效果提供参考性指标。

1 资料与方法

1.1 一般资料2019年10月至2020年3月我院住院治疗的242例PDR患者。纳入标准：①年龄≥18岁；②符合2型糖尿病诊断标准[7]；③经散瞳后眼底镜检查或眼底照相等检查符合中华医学会眼科学分会制定的PDR诊断标准[8]；④视力明显下降；⑤单眼发病；⑥患者同意本研究治疗方案并签署知情同意书。排除标准：①合并眼部炎症、角膜病、青光眼、白内障、眼高压等影响本研究观察结果的眼部疾病；②接受激光治疗及其他眼部手术史；③合并心、肝、肾等功能异常患者及恶性肿瘤；④本研究中药物过敏；⑤妊娠期及哺乳期孕妇。排除随访资料不全的3例患者，按照随机数字表法分为观察组119例及对照组120例，对照组男62例，女58例，年龄39～66岁[(55.46±8.45)岁]；糖尿病病程7～18年[(12.15±3.56)年]。观察组男60例，女59例，年龄40～69岁[(56.01±9.10)岁]；糖尿病病程8～19年[(12.44±3.89)年]。两组性别、年龄、糖尿病病程等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属知情且同意。

1.2 方法两组入院后行常规检查，符合手术指征后择期行玻璃体切除术。对照组行常规玻璃体切除术，观察组在手术前3～6 d玻璃体腔内注射康柏西普治疗。玻璃体腔注射：持续采用左氧氟沙星滴眼液(商品名：可乐必妥，国药准字J20150106，参天制药(中国)有限公司)治疗3 d，常规消毒铺巾，结膜囊局部麻醉后冲洗结膜囊，于颞下平坦处距角膜缘4 mm处入针，刺入玻璃体腔，缓慢注射康柏西普(商品名：朗沐，康柏西普眼用注射液；国药准字S20130012，成都康弘生物科技有限公司)0.1 ml，退针后压迫针眼，患者平躺1～2 h使药物充分作用。玻璃体切除术：术前常规消毒铺巾，局麻后经睫状体平坦部位作切除三切口，固定灌注针头，导入玻切头及导光纤维，采用高速玻切头切除混浊、积血的玻璃体，剥离视网膜表面新生新生血管膜及纤维膜，剪短并切除增生膜。剥离时动作轻缓，若术中出血，采用眼内电凝止血或压迫止血；表面积血用笛形针吸尽，彻底清除玻璃体皮质。

1.3 观察指标①血清学指标：于术前及术后3月抽取患者空腹静脉血4 ml，离心分离血清，VEGF、PIGF水平测定采用ELISA方法，试剂盒由上海瓦兰生物科技有限公司提供，实验操作严格按试剂盒说明书进行。②视力相关指标：根据国际标准视力表对术前、术后3个月时最佳矫正视力(BCVA)进行测量；采用佳能光学相干断层扫描仪OCT-HS100测定患者黄斑中心区厚度(CMT)。③生活质量评价：采用《视功能损害眼病患者生活质量量表》[9]对患者术后生活质量进行评价，分数越高，表示患者生活质量越好。④并发症发生情况：术后及随访期间，观察是否有玻璃体出血、高眼压、视网膜脱落等并发症发生。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0统计学软件分析数据。计数资料比较采用χ2检验；计量资料比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组手术前后血清VEGF、PIGF水平比较两组术前VEGF、PIGF水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组VEGF、PIGF水平均下降，且观察组下降幅度大于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组手术前后血清VEGF、PIGF水平比较 (pg/ml)

2.2 两组视力相关指标比较两组术后BCVA均上升，CMT下降，观察组升高或降低幅度大于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组视力相关指标比较

2.3 两组术后生活质量比较观察组在自理、活动、社交及心理等维度评分均优于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组术后生活质量比较 (分)

2.4 并发症发生情况术后随访期间，观察组发生结膜下出血6例，眼高压2例，并发症发生率6.67%；对照组发生玻璃体出血10例，高眼压5例，并发症发生率12.61%，两组均未发生视网膜脱落、感染性眼内炎症等并发症。两组间并发症发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

康柏西普于2013年被批准用于年龄相关性黄斑变性的治疗[10]。康柏西普可通过抑制VEGF及其受体的结合，抑制新生血管生成发挥治疗作用。研究表明，玻璃体腔内注射康柏西普可提高视网膜电生理功能，减少视网膜血管渗漏，防止视网膜屏障的破坏[11]。本研究将康柏西普应用于玻璃体切除术治疗中并比较联合治疗及单一玻璃体切除术的临床疗效，结果显示，术后两组患者视力、黄斑厚度均显著改善，康柏西普联合手术改善效果比单一手术治疗更为显著；生活质量评价显示联合治疗组患者有更好的生活质量评分；提示康柏西普应用于玻璃体切除术中可显著提高治疗效果，改善患者视功能，提高患者生活质量。其机制可能是因为行玻璃体切除术前行辅助康柏西普玻璃体腔内注射可不同程度减轻玻璃体腔出血，减少虹膜及视网膜纤维血管膜新生血管，为玻璃体切除术创造有利条件，保障切除术效果，提高患者视功能。薛鹏程等[12]回顾性分析42例行玻璃体切除术的PDR患者的临床资料，结果显示，联用康柏西普治疗的患者手术时间、电凝止血率、术中出血率均显著低于单一玻璃体切除患者；尹妮等[13]也证实康柏西普可降低术中出血、医源性裂孔的概率，明显改善术后视力，降低二次积血发生率。因PDR患者血管膜与周围组织粘连较为紧密，在行玻璃体切除术时常伴有较多的并发症，本研究结果显示，联用康柏西普治疗患者并发症发生率略高于对照组，但组间比较差异无统计学意义，与前人研究略有不同，其差异可能与患者病情不同所致[14]。

新生血管出现是PDR的特征表现，研究认为新生血管生成是视网膜对微环境改变的一种应激反应，是血管生成调节因子间相互作用平衡被破坏的结果，其中VEGF被认为是参与疾病发生发展的最重要的血管生长因子。机体正常生理状态下，眼内血管内皮细胞、神经胶质细胞、周细胞均能合成及分泌VEGF，促进眼部血管正常发育，在糖尿病高糖状态下，VEGF除可诱导新生血管生成外，还可通过与其他细胞因子的作用，激活蛋白激酶破坏血-视网膜屏障损伤，参与DR发生及发展。研究显示，DR患者存在VEGF浓度增高，且随着DR严重程度增加，VEGR及受体水平也相应升高。除VEGF，PIGF近年来也被证实与病理性血管的生成也有十分密切的联系。PIGF有多种生物学功能，一方面，PIGF可诱导内皮细胞增殖，调节内皮细胞存活，刺激新生血管生成；另一方面，可增强内皮细胞迁徙作用，一定程度增加血管通透性。病理状态下，PIGF在血管生成中起关键作用，组织缺血、炎症、肿瘤等情况均可见PIGF高表达。为探究康柏西普在PDR治疗中的作用及相关机制，本研究对治疗前后患者血清学VEGF相关因子水平进行比较，结果显示，经康柏西普治疗后患者血清VEGF、PIGF水平均显著下降，下降幅度大于单一玻璃体切除术，进一步证实VEGF、PIGF两种细胞因子在眼部血管生成中发挥重要作用，对其进行抑制可有效减少病理性内皮细胞的迁移及增殖，减少新生血管的生成。目前康柏西普对PDR患者血清学指标的影响研究较少，李奕萍等[15]研究证实康柏西普可明显降低DR患者血清VEGF及IGF-1水平；本研究在其基础上证实了VEGF在治疗中的作用，同时也揭示了PIGF在PDR治疗中的水平变化，可为临床研究提供基础。

综上，康柏西普联合玻璃体切除术可明显降低PDR患者血清中VEGF及PIGF水平，延缓新生血管的生成，提高患者视功能及生活质量，具有较好的疗效及安全性。