虞宵 周晓强 徐人杰 佘远时 张向鑫 陈广祥*

全膝关节置换术（total knee arthroplasty，TKA）是目前严重膝关节骨关节炎等晚期膝关节病变的终末治疗手段，其效果已得到临床医师和患者的广泛认可，但是全膝关节置换术需要行较大面积的软组织剥离和松质骨面截骨，通常伴发较大量的失血，一般单侧手术失血量为1 000～1 500 mL[1-2]，进而可能会导致关节肿胀、膝关节活动受限和延迟愈合，甚至可能会引起心肺疾病[3-4]，输血的发生率为11%～67%，常规需要1～2 U的输血，同时会增加住院费用、住院周期和增加并发症的发生率和死亡率[5-6]。尤其对高龄患者来说，往往伴有心、肺、肝、肾等多器官、多系统基础疾病，心血管和造血系统的代偿能力下降，失血对其身体影响非常大。此外，输血还可能导致发生免疫反应、感染、发热等一系列问题。因此，如何有效地降低全膝关节置换术导致的高失血量是一个亟需解决的问题。

术前血液储备、血液稀释、严格控制术中低血压和术后常规应用促红细胞生成素等传统方式均被用于降低围手术期的失血量[2]。近些年来，氨甲环酸因为其良好的止血效果开始被广泛应用于全膝关节置换术中，以降低围手术期的失血量。氨甲环酸是一种人工合成的赖氨酸衍生物，可以竞争性地抑制纤维蛋白溶解酶原转化为纤维蛋白溶解酶，起到抗纤维蛋白溶解的作用，进而控制失血。全膝关节置换术中除了创伤导致的直接失血外，手术创伤导致的纤溶系统激活也很大程度增加了失血量。止血带的应用导致下肢静脉长时间的缺氧及松开止血带时血管突然扩张导致纤溶酶原激活，促进纤溶发生，在术后一段时间纤维蛋白溶解系统会被进一步激活，进而增加术后出血量[7]。鉴于以上因素，通过氨甲环酸等抗纤溶药物降低围手术期失血量可能是一个更好的选择[8-9]。

1 氨甲环酸在全膝关节置换术中的应用

1.1 氨甲环酸的用药方式

氨甲环酸在全膝关节置换术中主要有口服、肌内注射、静脉滴注和关节内局部应用等方式，药物达到最佳血药浓度的时间分别为口服（2 h）、肌内注射（30 min）和静脉应用（5～15 min），虽然没有具体数据证实，但关节内局部用药跟肌内注射达到最佳血药浓度的时间可能相当。相比较而言，静脉应用能够保证氨甲环酸在最短时间内达到并且维持理想的血药浓度[10]。

多项临床研究已经证明，氨甲环酸静脉应用能够有效降低初次全膝关节置换术围手术期的失血量，减少血红蛋白的下降，进而减少术后输血量[11-13]。一项纳入15项氨甲环酸静脉应用随机对照研究的meta分析也证明，氨甲环酸能够有效地降低平均失血量500 mL和输血量1.43个单位，其中14项研究氨甲环酸用量为低剂量（10～50 mg/kg），1项研究氨甲环酸用量为高剂量（150 mg/kg）[14]。另有研究比较了氨甲环酸和纤维蛋白粘合剂静脉应用的止血效果，发现静脉注射氨甲环酸更为安全有效，氨甲环酸可以有效地降低术后失血量，氨甲环酸组输血率30%，纤维蛋白粘合剂组输血率56%，氨甲环酸还可以减少术前自体备血，进而降低医疗费用[15]。

全膝关节置换术中关节内局部应用氨甲环酸降低围手术期失血量的效果已经得到普遍证实，此类用药方法可以保证氨甲环酸能够直接作用于术区出血部位，并且在一定程度上限制了氨甲环酸的全身性作用，理论上可以降低血栓栓塞等并发症的发生率。此外，Ishida等[16]通过关节内局部应用氨甲环酸与生理盐水对照组比较，发现关节腔局部灌注应用氨甲环酸（2 000 mg/20 mL）能有效减少全膝关节置换术后血红蛋白水平降低及输血需求，虽然总引流量两组大致相同，但氨甲环酸组术后第1个12 h引流量显著少于对照组。另外关节腔灌注氨甲环酸还能够有效缓解患肢的术后肿胀，氨甲环酸组患者的大腿、髌上、小腿围度均显著小于对照组。还发现关节内局部应用氨甲环酸对于降低同期双侧全膝关节置换术的失血量也有很好疗效，笔者在研究中同时使用了肾上腺素控制活动性出血。

Wang等[13]的meta分析纳入6项实验研究，共679例患者（739膝），对氨甲环酸静脉应用和关节内应用方式进行了对比研究，通过比较不同氨甲环酸使用方案的效果，研究两者之间失血量、输血率和血栓形成等并发症的差异，发现关节内应用氨甲环酸与静脉应用在降低失血量和输血率等方面具有相似的效果，并且不会增加初次全膝关节置换术中血栓形成等并发症的发生率。Soni等[17]的随机对照试验，对比氨甲环酸静脉使用（分别在术前、术中和术后应用10 mg/kg）和关节内局部应用（3 g溶于100 mL生理盐水），发现3次氨甲环酸静脉应用跟关节内局部应用的效果相当，两者之间无明显差异。Aguilera等[18]也得出了同样的结论，认为上述两种氨甲环酸应用方式在降低失血量和血红蛋白下降水平方面没有明显的差异。而Sarzaeem等[4]的临床随机对照研究却得出了不同的结论，虽然不论是静脉应用还是关节内局部应用氨甲环酸，其效果要远远好于不应用氨甲环酸，但是他们认为静脉应用氨甲环酸在降低术后血红蛋白下降水平和输血率方面更为有效，静脉应用组输血率为0%，而关节局部应用组为10%，值得注意的是，关节内局部应用氨甲环酸在减少术后引流量方面效果更为显著，关节局部应用组平均为173.9 mL，静脉应用组平均为476.8 mL。

目前，关于单纯口服氨甲环酸用于减少全膝关节置换术失血量的研究较少。Irwin等[19]通过比较单纯口服氨甲环酸（25 mg/kg）和静脉应用氨甲环酸（15 mg/kg）在降低手术失血量方面的效果，认为单纯口服氨甲环酸也能够有效降低失血量，并且不会增加血栓形成等副作用的发生率。此外，另一项随机对照研究也从侧面证实，术前2 h至术后18 h内每隔6 h口服1 g氨甲环酸可以有效减少手术出血量[20]。

Karaaslan等[21]通过前瞻性对照研究证实了静脉联合关节内局部应用氨甲环酸能够有效降低失血量（500 mL）及血红蛋白下降水平（2.1 g/dL），均明显低于对照组。实验组的输血人数和输血量低于对照组，并且两者存在明显差异。Lee等[22]的研究在应用磺达肝素钠预防静脉血栓形成的基础上，发现联合应用氨甲环酸组与联合应用安慰剂组相比，可以有效降低失血量并且不会增加深静脉血栓等并发症，安慰剂组DVT发生率为11.1%，氨甲环酸组则为8.3%。因此，他们推荐使用这种简单的联合用药来减少全膝关节置换围手术期的失血量。

1.2 氨甲环酸的用法、用量

目前，氨甲环酸已被广泛应用于全膝关节置换术来减少失血量，但是氨甲环酸的具体使用剂量和时间在文献报道中存在各种差异，并未形成统一标准。大部分文献报道初次全膝关节置换术中氨甲环酸的应用剂量一般为10～30 mg/kg或给予特定剂量（1～3 g）[23-24]。目前已有meta分析对静脉应用不同剂量氨甲环酸在全膝关节置换术中降低失血量的效果进行比较，发现总剂量超过4 g才可以有效降低输血率[25]。另一则对于多领域氨甲环酸应用剂量（5.5～300 mg/kg）的系统性分析则得出相反的结论，即氨甲环酸的应用剂量与患者的失血量没有必然联系，14 mg/kg或者固定剂量1 g的氨甲环酸应用即可起到降低失血量的作用[18]。

氨甲环酸使用时间的不同可能会影响其减少全膝关节置换术围手术期输血量的效果。目前，全膝关节置换术常规使用气压止血带，止血带的应用可以改善手术视野，并且为应用骨水泥提供相对无血的环境[26]。目前还未有前瞻性临床随机对照研究明确氨甲环酸在全膝关节置换术中的最佳应用时间。笔者认为，术前麻醉时或止血带充气前静脉应用氨甲环酸可以保证手术开始时氨甲环酸已经在患者全身达到理想的血药浓度，并在手术过程中维持理想的血药浓度。止血带充气后患肢血液循环被阻断，静脉应用氨甲环酸无法扩散到手术部位，不能起到早期止血效果。而缝合切口松开止血带后静脉应用氨甲环酸，则需经过一段时间达到理想血药浓度，抗纤溶作用及止血效果可能相对欠佳。Tanaka等[27]的研究发现，手术开始前10 min静脉滴注氨甲环酸比松开止血带前10 min应用的止血效果更好。Lin等[1]通过前瞻性研究得出氨甲环酸术前应用比松开止血带前应用止血效果更好的结论，失血量分别为833 mL（374～1 014 mL）对1 453 mL（733～2 537 mL），输血率分别为4%对20%。因此建议在手术开始前就使用氨甲环酸抑制纤维蛋白溶解，并且术前使用氨甲环酸并不会增加血栓相关风险。

Sa-Ngasoongsong等[28]探究了低剂量关节内注射氨甲环酸对围手术期失血量的影响，发现仅500 mg氨甲环酸关节内局部应用就可以有效减少术后失血量和输血率。对于氨甲环酸单次大剂量还是多次小剂量应用的止血效果更好还没有统一定论，但是目前较多的证据推荐术后补充剂量使用氨甲环酸。有学者通过临床实验发现，术中使用氨甲环酸后术后再次使用氨甲环酸要比术中单次使用对于降低失血量更加有效。Chareancholvanich等[29]对应用氨甲环酸的时间和频次进行了比较，通过比较术中，术前合并术中，术中合并术后，以及术前、术中、术后静脉使用氨甲环酸（10 mg/kg）的止血效果，发现单次单剂量静脉应用并不能有效降低失血量，术前术中联合应用的效果要好于术中术后联合应用，术前、术中、术后三剂量联合应用的效果最好。一项meta分析纳入18项随机对照研究，总共包含了1 094例全膝关节置换病例，认为在术后再次静脉应用氨甲环酸比术前单次使用在降低输血率方面效果更好[12]。很多学者建议术后补充静脉应用氨甲环酸，可以更加有效减少围手术期失血量，进而降低输血率。

1.3 氨甲环酸的相关并发症

大部分探究氨甲环酸止血效果的临床研究一般都会将伴有高血栓风险（既往有血液系统疾病;卒中病史;心肌梗塞、心脏支架、冠脉搭桥病史;深静脉血栓病史;周围血管病变;凝血功能障碍以及严重的心肺疾病）的患者排除在外，原因是评估此类全膝关节置换患者使用氨甲环酸的安全性和有效性存在较大风险和困难。

Whiting等[30]在一项纳入1 102例患者（ASA评级Ⅲ-Ⅳ）的研究中探讨了全膝关节置换术患者使用氨甲环酸的安全性，其中包括240例可能存在高危血栓风险的患者接受使用了氨甲环酸，发现术后1个月患者深静脉血栓的风险并没有显著增高。但是尚没有更多的研究对高危血栓风险全膝关节置换术患者使用氨甲环酸的安全性进行报道，很难根据目前的文献证据得出相对肯定的结论。因此，笔者认为对于有高血栓风险的全膝关节置换患者应尽可能选择关节腔局部应用氨甲环酸，避免静脉应用可能导致的血栓发生。

深静脉血栓是临床上关节外科医师对氨甲环酸等止血类药物最为关注的并发症，很多研究在全膝关节置换术患者应用氨甲环酸后通过血管彩色超声、静脉造影、灌注CT扫描等手段对术后发生的深静脉血栓进行排查，发现全膝关节置换术中应用氨甲环酸并不会增加患者术后血栓发生的概率。目前，临床上关节外科医师非常重视预防全膝关节置换术后深静脉血栓的发生，很多的相关抗凝药物被用于静脉血栓的预防。目前并没有文献证明氨甲环酸与抗凝药物联用会增加深静脉血栓的发生率。多个meta分析也指出氨甲环酸的全身性应用并不会增加血栓形成的几率以及感染或其他相关并发症发生的风险[12,31-33]。Onodera等[34]的随机前瞻性研究中将关节腔灌注氨甲环酸组与生理盐水对照组相比较，发现术前D-二聚体水平分别为（1.68±2.35）g/mL和（1.97±3.08）g/mL；术后D-二聚体水平分别为（8.41±7.60）g/mL和（8.17±6.86）g/mL。近端DVT发生率分别为4%和2%，远端DVT发生率分别为40%和44%，差异均无统计学意义。也证实了使用氨甲环酸并不会增加全膝关节置换术患者术后深静脉血栓的发生风险。

使用氨甲环酸可能会导致视力障碍和辨色能力受损，因此视力障碍可能是应用氨甲环酸的一个相对禁忌证，考虑到全膝关节置换术应用的氨甲环酸剂量一般较低，所以这一问题并不是十分严重。此外，氨甲环酸的主要代谢途径是肾脏代谢，因此，对于肾功能受损严重的患者要注意调整剂量或者放弃使用氨甲环酸，临床上关节外科医师要对此进行获益权衡。

2 小结及展望

随着人口老龄化现象的加重，晚期骨关节病的发生率越来越高，全膝关节置换术作为其终末治疗的有效手段也会被越来越广泛应用。如何有效降低全膝关节置换术围手术期失血量也是临床上关节外科医师关注的热点。氨甲环酸作为一种抗纤维蛋白溶解药物，能够有效降低全膝关节置换术患者围手术期失血量、术后血红蛋白下降水平、输血率和输血量，并且不会增加术后深静脉血栓等并发症的发生率。应用氨甲环酸具有简单高效、价格低廉等优点，可大大减轻患者的经济负担，节约医疗及血液资源，是减少全膝关节置换术患者失血量的理想方法，应在关节外科临床实际中推广使用。目前对于氨甲环酸在全膝关节置换术中的最佳使用方式、剂量和用法尚无统一的临床标准，仍需要长时间、大规模、多中心的前瞻性临床对照实验对此进行探索和验证。