樊小军

【摘  要】2，4，6-三甲基苯亚磺酰胺是一种很好的手性诱导剂，属于当代有机化学研究的前沿领域。新方法从均三甲苯出发，首先进行磺化反应，然后用亚硫酸钠还原、亚磺酸酰化，最后进行氨解反应，经核磁共振氢谱结构鉴定合成了目标产物，其产率为82%。所合成的产品具有高度选择性，可作为合成手性胺的原料，其应用价值十分可观。

【关键词】亚磺酰胺;酰化反应;不对称合成;手性诱导剂

【中图分类号】O625            【文獻标识码】A

手性是自然界的本质属性之一 [1]。含有手性因素的分子其不同的对映异构体在活性、代谢过程及毒性等方面往往存在显著差异[2]。而亚磺酰胺光学活性中间体即是为解决实际生产应用问题而产生的，这种中间体是许多天然产物、手性化合物的重要组成部分，也是不对称合成中常用的拆分剂[3]，更是一类很重要的手性配体，在不对称合成与催化反应中有着越来越广泛的应用，是近年来在手性物质科学中涌现出的研究热点之一[4]。

目前，对甲苯亚磺酰胺常用于不对称合成中[5]。而许多例子表明，在亚磺酰醛胺的格氏反应中，对甲苯亚磺酰胺在硫上的加成反应会与1，2加成相互竞争，导致所合成产品不纯、分离困难 [6]。而本实验所得的均三甲苯亚磺酰胺因硫原子强吸电子作用加上苯环上2，4位甲基给电子诱导效应和空间位阻在进行加成反应时只发生1，2加成;整个分子亲电性更强，更易于与亲核试剂反应，具有更高的立体选择性，在不对称合成中将作为很好的手性诱导剂。

1.实验部分

1.1主要试剂与仪器

试剂：均三甲苯（AR）、氯磺酸（AR）、亚硫酰二氯（AR）、氨基锂（AR）由天津市广成化学试剂有限公司提供;其他试剂由阿拉丁试剂网提供。

仪器：核磁共振仪，AVANCE DMXⅡⅠ400M（TMS内标，Bruker公司）。

1.2试验方法

首先进行磺化反应，然后用亚硫酸钠还原、亚磺酸酰化、最后在氨水中进行氨解反应，制得2，4，6-三甲基苯亚磺酰胺。

具体操作：

（1）中间产物2，4，6-三甲基苯磺酸盐的制备

在搅拌下将30 g均三甲苯缓慢滴加到零度以下的80 g氯磺酸中，继续搅拌半个小时。将反应混合液倒入碎冰中，得到白色固体产物。产物干燥处理后再与亚硫酸钠、碳酸氢钠三者物质的量按1：2：2.2比例配置。把亚硫酸钠、碳酸氢钠与10 ml水混合，在搅拌条件下加热至75℃，然后将所得的白色固体产物分批加人其中，继续加热搅拌让其反应2小时，停止加热，再搅拌4至10小时，将成品液分离处理即得2，4，6-三甲基苯磺酸盐。

（2）目标产物2，4，6-三甲基苯亚磺酰胺的制备

首先，在搅拌下将亚硫酰二氯缓慢滴加到零度条件下中间产物2，4，6-三甲基苯磺酸盐中，继续搅拌半个小时。然后，加入同等摩尔量的DCC、过量的甲醇和少量二氯甲烷在室温条件下搅拌反应8小时。最后，将其反应液倒入含有氨基锂的四氢呋喃溶剂中常温条件下充分搅拌，将其处理后即得目标产物2，4，6-三甲基苯亚磺酰胺。

2.结果与讨论

2.1中间产物2，4，6-三甲基苯磺酸盐结构验证与分析

产物结构鉴定1H NMR（400 MHz，CDC13，TMS）：δ 2.10（s，3H，-CH3苯环对位），2.41（s，6H，- CH3苯环临位），6.76（s，2H，-H苯环）。

该试验以均三甲苯做起始原料，在进行磺化反应时不会产生异构体且与磺化剂氯磺酸极易发生磺化反应;而以亚硫酸钠作为还原剂时，因还原活性适中致整个过程中反应温和，虽反应时间较长，但产物非常纯净。

2.2 目标产物2，4，6-三甲基苯亚磺酰胺结构验证与分析

产物结构鉴定1H NMR（400 MHz，CDC13，TMS）：δ 1.85（s，2H，-NH2），2.14（s，3H，- CH3苯环对位），2.42（s，6H，-CH3苯环邻位），6.93（s，2H，-H苯环）。

该反应过程中亚硫酰二氯易发生亲核攻击，同时生成氯化氢和二氧化硫两者都为气体，容易脱离体系，让反应向正方向推进，产物转化率高。让其在氨基锂与极性溶剂四氢呋喃中氨解时，可以成功实现两种构型的光学纯性2，4，6-三甲基苯亚磺酰胺的制备。

2.3 产物转化率

该试验中间产物2，4，6-三甲基苯磺酸盐的转化率为89.6%，目标产物2，4，6-三甲基苯亚磺酰胺的转化率为82%。

3.结论

本文从便宜易得的均三甲苯出发，通过磺化、还原、酰化、氨解反应，制备出了2，4，6-三甲基苯亚磺酰胺。由核磁共振氢谱结构鉴定，该产品为目标产物。该产物具有两种构型，可以作为合成手性胺的原料，其应用价值十分可观。整个反应简便易行，条件温和，转化率高。

参考文献：

[1]Rouhi A. M. Chirality at work[J]. Chem. Eng. News，2003，81：56-61.

[2]杜灿屏.梁文平.唐晋.手性药物的化学与生物学研究[J].化学进展，2002，02：156-158.

[3]薛峰.李长恭.陈洁.等.亚砜及亚磺酰胺类配体催化不对称反应的新进展[J].有机化学，2014，34（02）：267-277.

[4]Guarino VR.;Oison RE.;Everlof JG. An amide-based sulfenamide prodrug of gamma secretase inhibitor BMS-708163 delivers parent drug from an oral conventional solid dosage form in male beagle dog[J].Bioorg Med Chem Lett，2020，30（3）：126856.

[5]周怡君.宦玉亮.冷卫东.等.叔丁基亚磺酰胺在手性胺类药物合成中的应用[J].中国医药工业杂志，2017.48（5）：621-628.

[6]夏萍芳.陈永康.李慧明.等.（S）-N-苯亚甲基对甲苯亚磺酰胺与1°RMgBr选择性加成反应的研究[J]. 合成化学，2001，05：93-96.