王威，张颖倩，李中轩，周瑾，陈韵岱*

(1解放军总医院第一医学中心心血管内科，北京 100853；2解放军总医院第七医学中心心血管内科，北京 100700；3解放军总医院第八医学中心卫勤部，北京 100094)

新型冠状病毒肺炎(novel coronavirus pneumonia, NCP)又称2019冠状病毒病(coronavirus disease 2019, COVID-19)，病原体为β冠状病毒属的新型冠状病毒(2019 novel coronavirus, 2019-nCoV)。目前最主要的传染源是2019-nCoV感染的患者，甚至可能包括隐性感染者[1]。COVID-19是按甲类传染病管理的一种乙类传染病，主要通过呼吸道飞沫传播、接触传播，以及可能的粪-口传播、气溶胶传播、母婴传播等传播途径实现持续的人际传播[2]。2019-nCoV各年龄段人群普遍易感，但老年人和合并有心血管疾病等基础疾病的人群感染的风险可能增加[3]。有研究指出在重症监护病房接受治疗的COVID-19患者年龄更大，合并基础疾病的比例更高[4]。在全国COVID-19死亡病例中，80%以上为年龄≥60岁老年人，75%以上合并有心血管疾病等1种以上基础疾病[5]。与其他人群相比，合并基础疾病的老年男性病死率更高[6-8]。合并有心血管基础疾病的老年患者更容易感染2019-nCoV，在感染后更容易发展为重症患者，死亡风险也更高。现就合并心血管基础疾病的COVID-19老年患者临床特点与临床管理的研究进展作一综述。

1 合并心血管基础疾病的COVID-19老年患者临床特点

老年患者感染2019-nCoV后肺部症状更重，全身症状也更多[9]。合并心血管疾病等基础疾病的老年患者更易感染2019-nCoV，感染后更容易发展为重型、危重型COVID-19，这类患者在死亡患者中也占有更大比例。早在2003年严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome, SARS)疫情之后，就有研究表明，同为冠状病毒的SARS-CoV有引起急性病毒性心肌炎可能，并可通过改变血流动力学引起肺动脉高压和右心功能受损[10]。合并心脑血管病的SARS患者发展为重症和发生多器官功能衰竭的相对风险分别是未合并基础疾病SARS患者的1.819倍和1.974倍[11]。深圳某医院收治的危重型COVID-19患者中，平均年龄为63岁，有1/3合并有高血压等心血管基础疾病[12]。对于这类合并心血管基础疾病的老年患者来说，在治疗COVID-19的同时，也要格外关注他们的心脏表现，对心血管系统的有效干预是成功救治此类患者不可或缺的临床管理措施。

2019-nCoV感染诱发合并基础疾病的老年患者心血管症状和疾病的作用机制目前尚不十分清楚，可能与以下3种机制有关。

1.1 2019-nCoV对心血管系统的直接作用

有动物实验研究发现，同为冠状病毒的SARS-CoV感染可以导致血管紧张素转化酶2(angiotensin converting enzyme 2, ACE2)表达显著下调，同时伴有心肌损伤。而在有心肌受累的SARS患者中，ACE2的表达也出现显著下调[13]。血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ, Ang Ⅱ)在ACE2作用下可转化为Ang(1-9)或Ang(1-7)，从而发挥调节血压、改善心功能和抗动脉粥样硬化斑块形成等作用[14]。而2019-nCoV可能和SARS-CoV同样对ACE2具有高亲和力[15]。因此，当病毒感染导致ACE2表达下调时，也就削弱了相关的心血管保护作用，导致患者在感染2019-nCoV时，心血管系统症状和疾病的发生率明显提高[16]。此外，病毒经过ACE2感染细胞，可能导致患者体内T-helper-1(Th1)细胞和T-helper-2(Th2)细胞反应失衡，并进一步引发细胞炎症因子风暴，这一过程也可能是COVID-19患者心肌损伤机制之一。在武汉最早确诊的COVID-19病例中，有12%的病例存在超敏心肌肌钙蛋白I(high-sensitivity cardiac troponin Ⅰ, hs-cTnⅠ)水平异常升高的心脏损伤，占重症监护病房收治病例的31%[17]。

1.2 COVID-19引起的病理生理改变对心血管系统的作用

COVID-19最主要的病理特征为肺部急性炎性反应，肺组织中炎症反应失控，免疫反应过度激活，肺毛细血管内皮细胞以及肺泡上皮细胞弥漫性损伤[18]。当大面积肺泡弥散和氧合功能受损时，肺通气血流比值失衡，肺血管床有效容积下降，进一步加重缺氧，而缺氧又会引起肺血管收缩、肺动脉压升高。此外，有研究显示COVID-19重型和危重型患者血浆白蛋白水平明显降低[19]，低蛋白血症以及由此引发的低胶体渗透压会导致肺内渗出增加，可能导致缺氧加剧、肺动脉压升高以及组织器官的低灌注。合并有心血管基础疾病的老年患者心脏、肾脏等器官储备功能较低，本就对缺血缺氧较为敏感，感染2019-nCoV会对这类患者的心功能尤其是右心功能造成显著的影响。

1.3 COVID-19治疗用药与心血管疾病用药的药物相互作用

从《北京协和医院关于“新型冠状病毒感染的肺炎”诊疗建议方案(V2.0)》到《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》等诊疗方案均建议使用洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)治疗COVID-19，利托那韦可以抑制细胞色素P450家族中的CYP3A酶，从而抑制CYP3A酶介导的洛匹那韦代谢，来提高后者的有效浓度持续时间。因此，在与经肝CYP3A4代谢且具有高度首过效应的药品如胺碘酮、利伐沙班、华法林、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、非洛地平、硝苯地平等药物合用时，会导致这些药品浓度增加、发生严重甚至致命事件。而这些药物是合并心血管疾病的老年患者经常服用的。此外，LPV/r还有可能引发血脂异常、PR间期延长等改变，可增加急性心肌梗死和心脏传导阻滞的风险[20]。相较于其他COVID-19患者，合并心血管疾病的老年患者接受抗病毒治疗时要面对更大的风险。

2 合并心血管基础疾病的COVID-19老年患者的临床管理

在感染2019-nCoV后，机体对高烈度的病毒感染产生免疫应答，在自然杀伤细胞/巨噬细胞、Th1细胞/巨噬细胞等免疫体系之间形成不断放大的正反馈调节[21]，体内受细胞因子调控的促/抗免疫机制失衡，炎症因子大量释放，形成炎症因子风暴。在这样的情况下，合并心血管基础疾病的老年患者原有心血管系统的症状和疾病的发生率都会明显提高。上海首例COVID-19死亡病例为合并有高血压、心功能不全的88岁高龄患者，患者死因是心力衰竭和全身多器官功能障碍，而COVID-19是其死亡的诱因[16]。对于这类患者需要采取有针对性的临床管理策略，从而对其进行更好的救治。

2.1 急性心肌梗死

确诊/临床诊断/疑似的COVID-19合并ST段抬高型心肌梗死的患者若无溶栓禁忌证，建议在三级隔离防护措施下转运至定点医院实施溶栓治疗。合并血流动力学不稳定者、有溶栓禁忌证者以及溶栓治疗失败的血流动力学不稳定的高危急性肺栓塞患者，原则上在三级隔离防护措施下转运至定点医院，经卫生行政部门或医院COVID-19专家组批准后可考虑在三级隔离防护措施下在负压导管室进行急诊介入治疗。确诊/临床诊断/疑似的NCP合并非ST段抬高型心肌梗死的患者原则上在三级隔离防护措施下转运至定点医院，低、中、高危患者建议以抗栓和优化药物治疗为主，危及生命的极高危且需要紧急血运重建者，经积极药物治疗后病情无明显改善时，经卫生行政部门或医院COVID-19专家组批准后可考虑在三级隔离防护措施下在负压导管室进行急诊介入治疗[22]。

2.2 高血压

在ACE2基因敲除的小鼠中，SARS病毒拷贝数显著减少，这提示ACE2是病毒感染细胞的关键锚点[23]。2019-nCoV的S蛋白与ACE2的结合能力比SARS病毒大10～20倍[24]。在动物试验中，应用血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)赖诺普利、血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker, ARB)氯沙坦可以使ACE2的水平分别升高4.7倍和2.8倍[25]。在理论上，ACEI/ARB类药物可能会促进2019-nCoV对细胞的感染。虽然有学者从ACEI/ARB类药物引起的ACE2升高可以在一定程度上减轻冠状病毒导致的肺损伤这一角度出发，认为对于已经感染2019-nCoV的患者来说，应当继续使用ACEI/ARB类药物[23,26,27]。但也有专家建议感染COVID-19的高血压患者应该停用ACEI/ARB类药物[14]。

2.3 心力衰竭

2019-nCoV感染老年心血管病患者后可以通过直接损伤心肌或通过改变血流动力学导致患者心功能的进一步下降，而肺部感染也是心力衰竭加重最常见的诱因。对合并心血管基础疾病老年COVID-19患者来说，在诊治过程中要更加注意检测患者的心功能，及早应用抗生素控制并发的细菌(真菌)感染，维持心力衰竭患者出入量负平衡[16]。是否需要避免使用ACEI/ARB类的心力衰竭治疗药物目前尚有争议。

3 小结

对于COVID-19目前尚无特效治疗药物，合并心血管疾病的老年患者易感染、易发展为重型/危重型、易死亡，是治疗的难点。对于合并心血管基础疾病的老年COVID-19患者的部分用药仍存在较大争议，对这类人群的救治需要更加小心谨慎，也需要格外关注最新的研究进展，及时调整治疗措施。目前我国抗击疫情已取得有目共睹的成就，但正如一位流行病学专家所言，“我们只听到时钟的滴答声，但从不知道现在是几点钟”。随着境外新增COVID-19病例数已超过中国境内，处在同一个命运共同体中的我们，要取得抗击疫情的全胜，仍需共同努力，在临床实践中不断攻克治疗难点，完善治疗措施。