刘鸿坤 郑文斌

严重急性呼吸系统综合征2 型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2） 具有独特的生物学特性，引起的临床症状与肺部影像学表现等也具有一定特点，患者可能出现发烧和呼吸道症状（如咳嗽和呼吸急促）等严重急性呼吸系统疾病典型的症状表现，但也有些患者没有呼吸道症状或首发症状表现为其他系统症状。事实上，有些人甚至在表现出神经系统症状后才出现SARS-CoV-2病毒典型的肺部症状。早期重视这些神经系统症状有助于防止漏诊。对于这些早期表现为神经系统症状的患者或者已经确诊为SARS-CoV-2 患者，尤其是重症患者，极有可能有中枢神经系统受累并产生一系列的神经系统表现[1]。这些患者的神经系统的功能结构必然已经受到了影响。因此，提高临床医生对SARS-CoV-2 感染中枢神经系统的潜在侵袭机制的认识尤为必要，有助于为患者进行针对性的治疗，提高患者的治愈率和生存率。本文围绕SARS-CoV-2 的病原学、神经侵袭的可能机制以及神经系统疾病的关系综述如下。

一、SARS-CoV-2 病原学

目前正在进行的新一轮肺炎爆发的病原体是2019 年新型冠状病毒，即SARS-CoV-2，这是第7 种已知可感染人类的冠状病毒，其余6 种是HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV 和MERS-CoV[2]。冠状病毒是一种广泛存在于人类和动物的RNA 病毒。SARS-CoV-2 由3 种结构蛋白组成，即构成病毒包膜的尖峰蛋白（S）、包膜蛋白（E）和膜蛋白（M），以及包含RNA 基因组的核衣壳蛋白。通过对此次SARS-CoV-2 患者呼吸道标本基因组分析表明，SARS-CoV-2与MERS-CoV、SARS-CoV 在同一个病毒分支中，与SARSCoV 高度同源性。有报道显示SARS-CoV-2 在基因组序列同源性上与SARS-CoV 有79%的相似度，与MERS-CoV 有50%的相似度[3]。据笔者了解，几乎所有的β 冠状病毒都有神经侵袭倾向的特性，包括SARS-CoV1、MERS-CoV11、HCoV-229E16、HCoV-OC4312、小鼠肝炎病毒17 和猪血凝性脑脊髓炎冠状病毒[4-7]。鉴于SARS-CoV-2 与以往发现的冠状病毒的生物学特性高度相似，属于同一病毒分支，SARS-CoV-2 极大可能也同样具有神经侵袭性，但需要进一步更加详细的研究证实。

二、SARS-CoV-2 侵入宿主细胞的机制

针对SARS-CoV-2 的感染性研究证实，SARS-CoV-2 能够通过血管紧张素转化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）受体进入所有表达ACE2 的受体细胞中，而无法进入不表达ACE2 的受体细胞，这表明ACE2 是SARS-CoV-2 的细胞受体[8]。并且有证据表明，SARS-CoV-2 与ACE2 的结合强度比SARS-CoV 更高，因此具有更强的传染性[9-10]。这也进一步阐明了SARS-CoV-2 在人与人之间迅速传播的原因。SARSCoV-2 的每个S 蛋白由S1、S2 两个亚基组成，SARS-CoV-2 利用S1 结构域与细胞受体ACE2 结合，这可能触发TMPRSS2在S1 和S2 位点切割蛋白S 的作用，并引发病毒通过细胞膜融合方式进入宿主细胞[11-13]。因此，了解ACE2 受体在体内不同组织的表达水平对于理解SARS-CoV-2 神经侵袭性格外重要，然而，这也是目前最具有争议的地方。Pellegrini 等[14]从脉络丛的单层上皮细胞RNA 测序（scRNA-seq）数据中观察发现受体ACE2 和促进因子TMPRSS2 主要在脉络丛的单层上皮细胞中的表达，他们同时还分析了Hawrylycz 等[15]和Miller等[16]的报告，得出相同的结果。Lukiw 等[17]则认为大脑中ACE2表达水平最高的是脑桥和延髓，这是大脑的呼吸中心，一定程度上解释了部分患者出现呼吸急促、呼吸受损和严重呼吸窘迫的原因。但是，也有学者指出大脑中没有明显ACE2 的表达，核糖核酸序列检测也表明大脑始终缺乏ACE2 的表达[18-19]。因此Qiao 等[20]也提出脑神经系统更容易通过CD147 受体和蛋白酶TMPRSS2 感染SARS-CoV-2。因此，关于SARS-CoV-2神经系统侵袭的分子生物学基础存在许多争议，今后仍需进一步详细研究。

三、人类冠状病毒进入大脑的途径

（一）血行途径

SARS-CoV-2 可以通过与肺泡上皮细胞/鼻上皮细胞的ACE2 受体结合，造成内皮损伤，进入血液循环。需要注意的是，在血行途径中，病毒可以感染血脑屏障的内皮细胞、脑室脉络丛的上皮细胞和血液中的白细胞，这些细胞都有可能作为向中枢神经系统传播的载体[21]。SARS-CoV-2 进入血液循环中后，可与毛细血管内皮细胞中表达的ACE2 相互作用攻击血管系统，从而导致SARS-CoV-2 通过血液途径进入大脑。尽管SARS-CoV-2 感染在大多数情况下仅限于呼吸道，但其可以通过破坏上皮屏障到达血流，并随着血流传播到其他组织，包括中枢神经系统。

（二）神经途径

病毒向中枢神经系统传播的第二种形式是通过神经元传播，病毒感染神经元后，利用神经元的细胞主动运输机制，进入中枢神经系统[22-23]。早有研究证明冠状病毒也可通过嗅神经侵入人类中枢神经系统，然后再感染大脑的常驻细胞，甚至脊髓，比如与SARS-CoV-2 生物学特性高度相似的SARS-CoV 或MERS-CoV[24-25]。具体的路径表现为：在人类鼻内感染后，冠状病毒可感染嗅受体神经元，并通过嗅黏膜的神经上皮到达二尖瓣细胞和嗅神经，进入嗅球，最终到达海马和大脑其他区域。最近，Brann 等[26]分析了ACE2 和TMPRSS2在来自人类scRNA-seq 数据集（GSE139522）的不同细胞类型中的表达情况，并发现嗅觉感觉神经元和嗅球神经元都不表达这两种基因，而ACE2 和TMPRSS2 在包括基底细胞和嗅球周细胞在内的非神经元细胞中表达。因此，SARSCoV-2 感染中枢神经系统的入口可能并不是嗅觉感觉神经元，SARSCoV-2 病毒可能在嗅上皮细胞之间发生转移，并最终通过嗅神经通路进入大脑，具体机制仍需要进一步详细的研究。

（三）淋巴管和（或）脑脊液途径

过去认为中枢神经系统缺乏淋巴血管，但研究表明大脑也有淋巴引流系统[27]。这种全脑的淋巴通路包括嗅/颈淋巴管，可为SARS-CoV-2 直接进入大脑提供途径。Varga 等[28]在组织学上证明，SARS-CoV-2 可以从颈部淋巴结分支到鼻腔最终到达大脑的淋巴内皮细胞。这种脑内淋巴引流途径在病毒感染等病理条件下可能被破坏，将引起脑形态、结构和功能的改变，最终导致病毒溢出血管周围间隙进入脑脊液。一旦进入脑脊液，病毒随着脑脊液可到达大脑大多数区域。

综上所述，病毒进入中枢神经系统主要有两种解剖途径，一种是神经途径，另一种是体液（如血液、淋巴和脑脊液）途径。这些途径并不是完全独立分开，目前很难确定哪种方式占主导地位。很多时候，具有神经侵袭性的病毒可能同时通过多种方式进入中枢神经系统。

四、目前SARS-CoV-2 的神经系统疾病的研究

（一）SARS-CoV-2 与病毒性脑炎

脑炎是指由病原体引起的脑实质炎性病变，其特征是病程较急，常见症状包括头痛、高烧、呕吐、抽搐和意识障碍。中国首都医科大学北京地坛医院于2020 年3 月16 日报道了1例男性SARS-CoV-2 脑炎患者（http://www.bjdth.com/html/1/151/163/3665.html），PCR 扩增结果显示脑脊液标本呈SARSCoV-2 阳性。除此之外，日本也报道1 例与SARS-CoV-2 相关的脑膜炎/脑炎患者[29]。这些报道说明SARS-CoV-2 是真实存在于患者大脑内的，为SARS-CoV-2 引起脑炎提供了坚实的临床证据。据目前观察来看，临床上SARS-CoV-2 病毒性脑炎的诊断率并不高，原因有：（1）病毒性脑炎并不是SARS-CoV-2的常见临床表现，并未引起临床医生足够的重视；（2）SARSCoV-2 的脑脊液检测效价和敏感性极低。这就提醒临床医生应时刻注意患者精神状态的变化，并注重神经系统的体检评估，做出合理的临床诊断，不要过分依赖脑脊液的实验室结果，以免延误了最佳治疗时机。

（二）SARS-CoV-2 与嗅觉和味觉障碍

一项意大利的病例回顾性研究发现高达53%的病例发现了味觉或嗅觉障碍[30]；另一项对中国214 例患者的回顾性研究报告称，5.6%的患者出现味觉减退，5.1%的患者出现嗅觉减退[1]。因为人类鼻腔和口腔黏膜存在ACE2 受体，SARSCoV-2 的刺突蛋白可以通过与之结合进入鼻腔和口腔黏膜细胞。有证据表明冠状病毒可以通过嗅神经通路进入大脑[24-25]。另外味觉是通过3 条颅神经来传递的，面神经（Ⅶ）、舌咽神经（Ⅸ）和迷走神经（Ⅹ），一旦这些神经的末端被激活，有可能引起患者味觉减退。这可能是最近报道的SARS-CoV-2 患者味嗅觉功能障碍的潜在机制。近期，美国耳鼻喉科头颈外科学会发表了一份声明，指出嗅觉缺失和味觉障碍是与SARS-CoV-2 相关的 “显著症状”[31]。该声明反映了在SARSCoV-2 大流行期间，对有急性嗅觉、味觉缺失的患者进行早期筛查并进行核酸检测是必要的，有助于识别SARS-CoV-2 感染的患者。目前许多研究只是在SARS-CoV-2 感染后进行的短期观察，缺乏长期跟踪研究。因此，SARS-CoV-2 与嗅觉、味觉缺失是否有关需要进一步长期详细的研究。

（三）SARS-CoV-2 与呼吸衰竭

有文献显示，患者最典型的症状是呼吸窘迫（约55%），约46%～65%的重症监护患者在短时间内病情恶化，死于呼吸衰竭[32]。Wang 等[33]报道的36 例重症监护患者中，11.1%接受高流量氧疗，41.7%接受无创通气，47.2%接受有创通气。这些数据表明大多数需要重症监护的患者不能自主呼吸。此外，Wang 等[33]描述了1 例感染SARS-CoV-2 的医学研究生（24 岁），在重症监护期间，必须保持清醒，有意识地、积极地呼吸，否则可能会停止呼吸。这些现象表明，对于重症和危重患者，SARS-CoV-2 可能通过神经/体液途径进入大脑，加重神经症状，损害精神意识状态，甚至导致脑干心肺中枢功能障碍。

SARS-CoV-2 可能通过嗅觉通路途径到达中枢神经系统，部分SARS-CoV-2 患者的嗅觉和味觉障碍部分地支持了这种可能性。转基因小鼠进行的实验研究证明，经鼻给予SARS-CoV 或MERS-CoV 可能通过嗅神经进入大脑，随后迅速扩散到包括丘脑和脑干等一些特定脑区，脑干出现严重感染[24-25]。从流行病学角度来说，SARS-CoV-2 患者从第一症状到呼吸困难的平均时间为5.0 d，到入院的平均时间为7.0 d，到重症监护室的平均时间为8.0 d[33]。潜伏期足够使病毒进入并破坏髓质神经元。SARS-CoV-2 理论上可以通过嗅觉传导通路进入脑干可能改变这些神经元群，导致患者呼吸困难，甚至死亡，但是需要排除由肺损伤和气道阻塞引起的呼吸衰竭。回顾相关病例报道，鲜有报道显示重症SARS-CoV-2 患者发生Ⅱ型呼吸衰竭的比例很高，而常发生由肺部严重感染引起的Ⅰ型呼吸衰竭，常表现为呼吸频率加快，患者高碳酸血症，随着病情进展，患者出现肺功能障碍，表现为Ⅱ型呼吸衰竭症状。然而，大脑神经功能障碍通常早期引起的是Ⅱ型呼吸衰竭，表现为呼吸频率减慢，患者缺氧和高二氧化碳，并不会表现出由Ⅰ型呼吸衰竭发展成Ⅱ型呼吸衰竭的病情变化。另外一方面，鲜有报道称恢复的SARS-CoV-2 患者再次表现出呼吸窘迫症状。以上现象表明SARS-CoV-2 病毒可能并不会对脑干神经元造成损害，因为中枢性呼吸衰竭通常只会表现为Ⅱ型呼吸衰竭，此外神经组织的损伤恢复较其他组织慢。目前，SARS-CoV-2 正在世界范围流行，因此澄清SARSCoV-2 患者呼吸衰竭的机制就显得非常迫切了，以便临床医生根据患者疾病的严重程度和主要器官的损害程度对治疗方案进行优先排序和个体化。

（四）SARS-CoV-2 与脱髓鞘病变/神经退行性疾病

严重SARS-CoV-2 感染有可能导致神经损伤和脱髓鞘等并发症。有研究报道1 例SARS-CoV-2 患者MRI 显示新诊断的脱髓鞘病变，进一步分析排除多发性硬化、病毒性脑炎和细菌感染[34]。有文献指出，冠状病毒家族显示出一种潜在的神经兴奋性，可诱发神经系统疾病，如多发性神经病、脑病、脱髓鞘病变和缺血性卒中[35-36]。对SARS 患者尸检研究发现，在大脑中存在脱髓鞘[37]。对于SARS-CoV-2 感染，主要由白细胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6 和肿瘤坏死因子-α 维持的细胞因子风暴诱导的促炎状态可能是胶质细胞活化和随后脱髓鞘的原因[38]。

还需要注意的是，SARS-CoV-2 病毒对神经系统的影响可能会持续存在，这将导致神经退行性疾病的风险增加。有学者在帕金森病患者的脑脊液中发现了CoV-OC43 和CoV-229E，多发性硬化患者的人脑组织和脑脊液中发现了CoV 抗原和RNA[39-40]。SARS-CoV-2 感染引起的细胞因子风暴综合征可能促进神经炎症过程，全身炎症介质一旦通过受损的血脑屏障功能进入中枢神经系统，就会增加患者对神经综合征的易感性，导致神经退行性疾病的发病率增加。因此，需要进行长期大样本的纵向研究，以确定SARS-CoV-2 大流行是否会导致感染者神经退行性疾病的发病率增加。

（五）SARS-CoV-2 与急性脑血管病

由武汉华中科技大学协和医院收集的病例数据分析显示，214 例SARS-CoV-2 患者中有6.5%出现急性脑血管病（主要是缺血性卒中）[1]。SARS-CoV-2 作为一种新型的冠状病毒，可以与ACE2 受体结合，可引起颅内血压异常升高，增加脑出血的风险。Chen 等[41]研究发现感染SARS-CoV-2 的患者中有52%出现IL-6 水平升高，86%出现C 反应蛋白升高。炎性因子会增加颅内及颅外动脉粥样硬化性斑块的不稳定性，导致斑块脱落，容易堵塞颅内小动脉，造成脑卒中。Huang 等[32]观察41 例SARS-CoV-2 感染成人患者的实验室检查结果发现，进入重症监护室治疗的SARS-CoV-2 感染患者的凝血酶原时间和D-二聚体水平较高。临床指南阐明血液高凝状态是缺血性脑血管病的重要的危险因素。这些研究表明SARS-CoV-2通过血管收缩和产生炎性因子，增加血液黏稠度，导致患者并发脑血管疾病的风险大大提高。在SARS-CoV-2 感染期间，应提醒临床医生注意SARS-CoV-2 感染患者急性脑血管事件的发生。

五、总结与展望

越来越多的证据表明，SARS-CoV-2 对人体损害不局限于呼吸道，还可侵入中枢神经系统，诱发神经系统疾病，因此临床医生需要警惕这部分非典型症状的患者。针对SARSCoV-2 的神经侵袭性机制以及途径，更多的只是根据以往冠状病毒的研究进行合理的假设推断，缺乏说服力。SARS-CoV-2和SARS-CoV/MERS-CoV 之间的进化相似性也不能证明这些病毒具有完全相同的入侵机制，因此需要进一步详细的研究。而且目前受感染的人逐渐变老，由于神经元中的病毒存在“逃避免疫监视”机制，SARS-CoV-2 可能持续存在于人中枢神经系统的常驻细胞中，并可能成为易感个体的长期神经后遗症的相关因素，这就意味着需要更长的治疗和监督期，也为针对SARS-CoV-2 的抗病毒药物的神经渗透性提出了新的挑战。因此，针对SARS-CoV-2 的长期纵向的大样本量研究将是今后研究的热点，包括详细的临床、神经和电生理调查（尤其是那些精神状态发生变化的患者）、影像学检查、实验室检查以及SARS-CoV-2 死亡患者的尸检。希望随着时间的推移，未来可以揭示SARS-CoV-2 患者的全谱神经病理学和确切的损伤机制。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突