类风湿关节炎 (RA) 的关节痛常被认为由炎症引起。但有，很多抗炎药物的镇痛效果有限，提示存在炎症以外的其他致痛的机制。IgG 的免疫复合物 (IgG-IC) 大量存在于RA 病人的血清和受影响关节中，主要通过Fcγ 受体(FcγRs)发挥作用。FcγRs 包括4 种亚型，FcγRI (即CD64) 是唯一能结合单体和聚合型IgG 的高亲和力受体。以往研究表明，IgG-IC/FcγRI 信号介导关节炎的发病机制。本文探讨IgG-IC/FcγRI 信号是否参与RA 关节痛。结果：(1) ISH 表明FcγRI 在支配小鼠关节的背根神经节 (DRG) 神经元中表达。大直径和小直径神经元中均检测到Fcgr1mRNA 的表达。53.3%的Fcgr1与CGRP（伤害性感受肽能神经元的标志物）存在共标。(2) 离体钙成像显示，在野生型 (Fcgr1+/+) 小鼠中，IgG-IC 引起17.6%的感觉神经元Ca2+增加，而Fcgr1-/-小鼠中仅3.8%的神经元出现Ca2+增加。在体DRG 钙成像也表明，IgG-IC 通过FcγRI 激活关节感觉传入。(3) IgG-IC 注射后早期可诱发急性关节痛的行为症状，而不引发炎症。小鼠机械痛刺激反应阈值对IgG-IC 有剂量依赖性，早期痛觉反应至少持续5 小时。IgG-IC 注射后无局部关节肿胀。与对照组相比，滑膜中炎症标志物mRNA 表达水平无显著差异、无免疫细胞浸润或滑膜增生、无明显骨或软骨破坏。(4) 注射IgG-IC 后，Fcgr1-/-小鼠（全身敲除FcγRI 受体）与Fcgr1+/+相比，机械痛敏显著减弱。而巨噬细胞耗竭、缺乏T 细胞 (Rag1-/-) 或肥大细胞 (c-KitW-sh/W-sh) 的小鼠与对照组相比，IgG-IC 诱导的疼痛行为无显著差异。说明FcγRI 介导IgG-IC 诱发的疼痛行为，不需免疫细胞参与。(5)PirtCre Fcgr1fl/fl小鼠可以特异性敲除DRG 上表达的FcγRI 受体。与对照组相比，IgG-IC 在PirtCre Fcgr1fl/fl小鼠诱发的机械痛敏明显降低。以上结果表明，IgG-IC 直接通过激活DRG 神经元上的FcγRI 信号，从而介导急性关节痛的发病机制。作者进一步采用甲基化牛血清白蛋白 (mBSA) 建立抗原诱导性关节炎(AIA)模型，探讨FcγRI 是否介导慢性关节痛的发病机制。(6) RT-qPCR 和ISH 分析表明，FcγRI 基因在AIA 小鼠DRG 中的表达水平显著高于对照组。钙成像实验表明，AIA 小鼠中，IgG-IC 引起反应的DRG 神经元比例增加。因此，在小鼠AIA 模型，FcγRI 在DRG 中的表达和功能显著上调。(7)Fcgr1-/-小鼠（全身敲除FcγRI 受体）与Fcgr1+/+相比，AIA 引起的慢性关节痛减弱，但关节炎无明显区别。(8) 在PirtCre Fcgr1fl/fl小鼠建立AIA 模型，机械痛敏程度降低，但对关节炎无明显影响。(9) 局部关节注射抗CD64 单抗（FcγRI 阻断剂），可减轻机械痛敏，但不减轻关节肿胀、不显著影响免疫细胞浸润。说明外周FcγRI 的急性药物阻断可缓解AIA 关节痛。结论：通过全身或DRG 局部敲除Fcgr，结合局部给予阻断剂等方法，研究证明，在关节炎中积聚的IgG-IC 足以通过FcγRI 直接激活和敏化DRG 感觉神经元，从而引起急性和慢性关节疼痛。