周艾强

30岁的梁先生是一名慢性乙型肝炎患者，3年前在医生的指导下开始服用阿德福韦酯進行治疗。虽然医生叮嘱他要注意定期复查，但因为工作繁忙，他并未将此事放在心上，加上平时没有不适症状，更不以为然，每次到不同的医疗机构开药时都以各种理由拒绝检查。最近，好几位朋友都告诉他说感觉他变矮了，但他还一头雾水。最终，他在家属的帮助下一量——发现自己的身高只有164厘米，足足比两年前矮了7厘米！

梁先生顿时不淡定了，连忙赶到医院寻求答案。经过一番询问与检查，医生表示，这可能与梁先生长期服用阿德福韦酯有关。这到底是怎么回事呢？

阿德福韦酯具有“肾毒性”

阿德福韦酯2005年在中国批准上市，到如今已有10多年的应用史，是临床常用的抗乙型肝炎病毒（HBV）药物。阿德福韦酯属于口服核苷酸类似物，是阿德福韦的前药，口服后在体内迅速水解为阿德福韦，主要以肾小球滤过和肾小管主动分泌相结合的方式通过肾脏由尿以原型排泄。它能抑制DNA病毒、逆转录病毒和疱疹病毒等病毒，具有广谱抗病毒活性。不过，其抑制病毒作用缓慢且弱，大约有25%的患者无法实现对乙肝病毒的抑制作用。

虽然此前研究表明小剂量的阿德福韦酯是相对安全的，但随着应用越来越广泛，近年来陆续有阿德福韦酯诱发范可尼综合征的报道。这是因为阿德福韦酯具有肾毒性，它对近端肾小管有直接的毒性作用，严重时可导致肾小管上皮细胞凋亡，使其重吸收功能下降、尿磷排泄增加，导致低磷血症，甚至发生范可尼综合征。

范可尼综合征致身高降低

范可尼综合征是以肾脏近曲小管功能受损为主要特征的疾病。该病导致肾近曲小管对钠、钾、钙、磷、葡萄糖、水、氨基酸、碳酸氢盐、尿酸和枸橼酸盐及低分子量蛋白（分子量<50KD）重吸收障碍，临床特点为全身骨痛、肌肉无力、骨骼畸形，实验室检查示低磷血症、肾性糖尿、肾性氨基酸尿，24h（小时）尿尿酸增高等，同时伴有活性维生素D合成减少，骨矿化不全致佝偻病或骨软化症。而磷排泄增加可导致低血磷，长此以往，可导致低磷软化症，表现为低血磷、高尿磷、活性维生素D水平低下、骨骼矿化障碍。梁先生正是因此出现了身高降低的表现，临床上也观察到其他患者同时伴有全身骨痛、乏力症状。

从链接信息可以得出，阿德福韦酯药物诱发范可尼综合征虽然发生率低，但确实是存在的。因此，对于使用过或正在使用阿德福韦酯的患者，应予以重视，在治疗期间需按乙肝诊疗指南开展诊疗工作，除了检查HBV-DNA和肝功能了解抗病毒治疗效果，还需重视及时发现不良反应，定期检查血生化、骨代谢及尿液相关指标，必要时行影像学检查，做到对阿德福韦酯治疗过程中出现的“范可尼综合征”早发现，早治疗，以免误诊误治，延误治疗时机。

乙肝患者用药应注重定期检查

阿德福韦酯的耐药，也是一个比较大的问题。虽然治疗一年后，耐药的发生率低，但对于治疗5年的患者，耐药率可高达29%。

以往阿德福韦酯的价格比一线抗乙肝病毒药物价格便宜，是所有的抗病毒药物里面最便宜的一种，因此很多患者将阿德福韦酯作为首选的治疗方案。以致现在，仍然有很多患者在使用阿德福韦酯。但随着药物使用时间的延长，患者年龄的增长，发生肾损害和低磷性骨病的风险也逐渐加大。

对于乙肝患者来说，选择药物需要与时俱进。如今，一线口服抗乙型肝炎病毒药物如恩替卡韦、替诺福韦等抗病毒作用强、耐药发生率低，不良反应相对较少。且我国无论是原研药物还是仿制药物，均有较强的可及性（编者注：药物可及性是指人人能够以可负担的价格安全、实际的获得对症、高质量、在文化习俗上可以接受的药品，并可以方便的获得合理使用该药品的相关信息）且价格低，基本在医保支付范围，阿德福韦酯不再有价格优势。因此，建议临床上除了初始治疗首选一线抗病毒药物，对于正在使用阿德福韦酯等非一线抗病毒药物的患者，即使是有效的，也可根据具体的情况，在专科医生指导下调整用药，可以考虑调整为恩替卡韦或者TAF（富马酸丙酚替诺福韦片）；没有肾病风险的患者，可以调整为替诺福韦。

对于目前还在服用阿德福韦酯的患者朋友，由于阿德福韦酯引起的肾损害在病情较轻的情况下，可没有任何症状，仅在进行血液生化检查时是发现血磷降低和伴有血清肌酐升高，停药后可恢复。因此，服药过程中应定期监测肾功能和血磷变化，同时定期进行肝功能和病毒定量等检查。这也是所有乙肝患者，无论服用何种抗病毒药，都需要做到的！

>>相关链接 阿德福韦酯不良反应监测数据库情况

2004年1月1日至2014年6月30日，国家药品不良反应监测据库中有关阿德福韦酯的病例报告共计1268份，不良反应/事件累及系统主要为胃肠系统损害、皮肤及其附件损害、神经系统损害、全身心损害等。其中严重报告91份，占总报告数的7.18%。严重病例报告中主要不良反应表现为肌酸磷酸激酶升高、低磷血症、肾功能异常、范可尼综合征、骨软化等。

国家药品不良反应监测数据库中共检索到阿德福韦酯引起骨软化的不良反应报告21份，首例骨软化的病例是2011年4月报告的，大多数病例（18例）均在2012—2013年间收到。21例发生骨软化的患者中，4例为女性，其余17例均为男性；患者平均年龄为53.15岁，最小年龄患者为29岁，最大年龄患者为69岁。不良反应均在说明书推荐治疗剂量10mg/d时发生。不良反应除了骨软化，还表现为肾小管酸中毒、肾小管病变、范可尼综合征、骨折等，并均伴有血磷降低。阿德福韦酯引起的骨软化多在用药3年后发生，用药3～7年期间发生的病例数占80.95%，仅有1例发生在用药2年半后，也有患者在用药9年后发生。