言雪佳，孙红，杜宣，陈超，李慧娟，施毕旻

苏州大学附属第一医院，江苏苏州215000

动脉粥样硬化(AS)是指由于动脉内膜脂质沉积、平滑肌细胞增生，导致动脉内-中膜增厚以及斑块形成的慢性血管疾病，其发生发展与患者年龄、血糖、血压、血脂水平及吸烟等相关[1]。糖尿病患者AS是其发生大血管并发症的病理基础，颈动脉粥样硬化(CAS)可间接反映大血管病变程度。糖化血红蛋白(HbA1c)作为2型糖尿病(T2DM)患者颈动脉内-中膜增厚的独立危险因素[2]，其自身存在局限性[3～5]，因此学界亟需研究新的指标进行糖尿病管理及并发症预测。持续葡萄糖监测(CGM)作为评价血糖控制情况的新手段，近来备受关注。其中，葡萄糖目标范围内时间(TIR)、高血糖时间(TAR)、低血糖时间(TBR)是CGM标准化报告的指标[6]，分别指24 h内葡萄糖处于、高于、低于目标范围(3.9～10.0 mmol/L)的时间百分比。近期有研究表明，TIR与糖尿病血管病变密切相关[7～9]。本文通过横断面研究分析T2DM患者TIR、TAR、TBR与CAS的相关性，旨在为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年10月～2019年10月在苏州大学附属第一医院内分泌科住院的非初诊T2DM患者210例，均符合1999年WHO糖尿病诊断标准，患者的降糖方案在既往3个月内稳定不变。排除1型糖尿病、妊娠期糖尿病、特殊类型糖尿病、糖尿病合并急性并发症、严重肝肾疾病、恶性肿瘤、急慢性感染、近期有激素类药物使用史、库欣综合征等其他内分泌疾病、结缔组织病、冠心病等其他心脑血管疾病、高血压、吸烟患者。本研究获得苏州大学附属第一医院伦理委员会批准(伦研批第096号)，受试者均签署知情同意书。根据颈动脉内中膜厚度[10，11]将研究对象分为T2DM组(颈动脉内膜正常，95例)和T2DM合并CAS组(颈动脉内膜增厚和斑块，115例)。T2DM组男48例、女47例，年龄(48.5±15.0)岁，糖尿病病程(8.4±6.4)年、BMI (25.0±5.2)kg/m2。T2DM合并CAS组男67例、女48例，年龄(63.0±12.2)岁，糖尿病病程(11.0±7.8)年、BMI (23.6±3.7)kg/m2。两组HbA1c、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、空腹C肽(FCP)、餐后2 h C肽(P2CP)、尿酸(UA)情况见表1。T2DM合并CAS组年龄、糖尿病病程、HbA1c高于T2DM组，BMI、TG低于T2DM组(P均<0.05)。另外，T2DM合并CAS组他汀类、胰岛素和二肽基肽酶4抑制剂应用比例高于T2DM组(χ2分别为8.787、12.54、4.325，P均<0.05)。

表1 两组血糖、血脂、FCP、P2CP、UA水平比较

1.2 CGM参数测定 患者入院后维持原降糖方案，行标准化饮食，于当天采用回顾性CGM系统连续记录3 d皮下组织间液葡萄糖水平。系统传感器72 h后取出，每天记录288个连续感应值。采用快速血糖仪每天测定4次毛细血管血糖水平进行校准。3 d监测结束后，计算TIR、TAR、TBR和变异系数(CV)。

2 结果

2.1 T2DM组与T2DM合并CAS组CGM指标比较 T2DM合并CAS组TAR、CV高于T2DM组，TIR低于T2DM组(P均<0.05)。见表2。

表2 两组CGM指标比较

2.2 不同CGM指标水平者CAS发生率比较 TIR <66%、66%～<86%、86%～<97%、≥97%者CAS患病率分别为71.4%、69.1%、45.8%、34.5%，CAS患病率随TIR增加呈下降趋势，其中86%～<97%、≥97%者CAS患病率低于<66%、66%～<86%者(P均<0.05)。TAR <2%、2%～<13%、13%～<31%、≥31%者CAS患病率分别为33.9%、49.0%、66.0%、72.0%，CAS患病率随TAR增加呈上升趋势，其中13%～<31%者CAS患病率高于<2%者，≥31%者高于<2%、2%～<13%者(P均<0.05)。TBR <4%、≥4%者CAS患病率分别为55.3%、55.0%，组间差异无统计学意义。

2.3 CGM指标与CAS的关系 CAS与年龄、糖尿病病程、HbA1c、TAR、CV呈正相关(r分别为0.464、0.173、0.217、0.307、0.219，P均<0.05)，与FCP、P2CP、TIR呈负相关(r分别为-0.151、-0.154、-0.289，P均<0.05)。CAS与性别、BMI、TC、TG、LDL-C、HDL-C、UA、TBR无显著相关性(P均>0.05)。总体人群回归分析结果显示，TIR降低是T2DM患者发生CAS的独立危险因素(模型1，OR=0.977，P<0.01)；调整性别、年龄、糖尿病病程、BMI、血脂、UA、CV、HbA1c后显示，TIR与CAS发生仍显著相关(模型4，OR=0.979，P=0.012)；进一步根据年龄分组，在调整上述危险因素后结果显示，TIR降低是年龄<65岁患者发生CAS的独立危险因素(模型4，OR=0.980，P=0.044)。详见表3。调整多种危险因素后分析发现，TAR增加是T2DM患者发生CAS的独立危险因素(模型4，OR=1.022，P=0.01)，而TBR与CAS发生风险无显著相关性(模型4，OR=0.957，P=0.43)。详见表4。

3 讨论

HbA1c作为评价糖尿病持续性高血糖的参数，被认为是血糖管理及并发症预测的关键指标，然而HbA1c在贫血、血红蛋白病、妊娠等情况下并不可靠[3～5]，且HbA1c无法反映血糖波动、高/低血糖等重要血糖信息。CGM可提供高/低血糖发生频率及持续时间等重要信息，填补了HbA1c的监测盲区。有研究发现，TIR与HbA1c存在良好的相关性[12,13]，TIR可能是HbA1c之外与并发症密切相关的指标。近期有学者发现，TIR与微量白蛋白尿及视网膜病变风险密切相关[7]。研究表明，随着TIR上升，糖尿病视网膜病变发生率显著下降[8]。因此，本研究分析了T2DM患者TIR、TAR、TBR与CAS的相关性，结果显示，T2DM合并CAS组TAR、CV高于T2DM组，TIR低于T2DM组；CAS患病率随TIR增加呈下降趋势，CAS患病率随TAR增加呈上升趋势，CAS与TAR呈正相关，与TIR呈负相关。这表明TIR、TAR异常与T2DM患者合并CAS有一定关系。

表3 二元Logistics回归法分析TIR与CAS的关系

表4 二元Logistics回归法分析TAR、TBR与CAS的关系

本研究调整了包括CV及HbA1c在内的多种动脉粥样硬化因素后分析显示，TIR降低是T2DM患者发生CAS的独立危险因素，提示TIR与CAS的相关性独立于血糖波动及HbA1c，这与近期一项关于TIR与T2DM患者颈动脉内-中膜厚度的研究结果一致[9]。此外，CGM专家共识指出，目前缺乏高龄和(或)高风险人群的TIR与并发症的相关证据[6]，因此本研究首次对年龄分组进行回归分析，结果显示，年龄≥65岁患者的TIR与CAS发生风险无显著相关性。可能的解释是，这部分人群由于年龄大、糖尿病病程长、胰岛素使用率高以及普遍存在无症状低血糖等，并发症发生风险更高，这些因素可能一定程度减弱了TIR与并发症的相关性，另外，也可能与非传统的危险因素如体脂分布、治疗依从性等有关，有待后续进一步研究。TIR降低增加糖尿病血管并发症风险的机制尚不明确,可能与低TIR患者伴有总体血糖水平高、血糖波动大有关。相关研究表明，TIR与高血糖、血糖波动、低血糖之间存在相互作用，TIR达标能够减少暴露于高/低血糖的时间，降低血糖波动[14,15]，从而减少由此引发的氧化应激反应、炎症因子转录及血管内皮损伤，降低并发症发生风险。

当然，临床中仅使用TIR无法充分评估患者总体血糖控制情况，因此本研究进一步对TAR、TBR与CAS的相关性进行分析，结果显示，TAR增加是T2DM患者发生CAS的独立危险因素，而TBR与CAS发生风险无显著相关性。既往研究证实，高血糖可通过多元醇通路活化、糖基化终产物形成增加、蛋白激酶C活化等机制影响血管内皮细胞功能，加重糖尿病血管病变[16]。本研究中TAR与CAS的相关性与既往研究结果一致。亦有研究表明，低血糖可通过影响血流动力学、炎症反应及凝血系统等一系列病理生理过程，诱发糖尿病血管并发症[17]。本研究中TBR与CAS发生风险无显著相关性，可能与纳入人群的特异性及样本量相关。

另外，本研究还发现，与T2DM组相比，T2DM合并CAS组患者年龄更大，糖尿病病程更长，HbA1c水平更高，相关性分析显示年龄、病程、HbA1c与CAS呈正相关。相关研究表明，糖尿病致颈动脉病变的因素包括年龄、病程、血糖、血脂紊乱等[18，19]，这些因素导致内皮细胞和平滑肌细胞功能不全，血小板功能受损，凝血功能异常，最终引起血管损伤，发生动脉粥样硬化。本研究结果与其基本一致，但本研究中T2DM合并CAS组患者TG水平较T2DM组低，可能与后者更多使用他汀类药物有关。

总之，本研究首次在T2DM人群中研究了TIR、TAR、TBR与CAS的相关性，并初步探讨了高龄人群TIR与CAS的相关关系。考虑到TIR仅由72 h CGM测定的葡萄糖值计算而来，本研究纳入的非初诊T2DM患者既往3个月均有稳定不变的降糖方案，且入院行CGM时保持原降糖方案，尽可能使TIR反映患者既往血糖控制情况。但相关研究表明，增加CGM仪器佩戴时间可提高CGM数据与患者既往3个月血糖控制水平的相关性[20]，因此今后可在延长CGM佩戴时间的基础上进一步研究。而且，患者入院行CGM时饮食标准化且运动量改变，可能无法反映患者既往饮食和运动模式，一定程度上影响患者血糖控制情况。此外，本研究T2DM合并CAS组患者更多使用他汀类药物，此类药物是否一定程度影响患者CGM指标有待明确。今后，尚需要更大样本、纵向的研究以明确TIR、TAR与CAS的关系并探讨其可能机制。