张琦，宋富桂，吕哲昊，陈颖

乳腺钼靶作为乳腺癌筛查手段可以降低乳腺癌死亡率[1]。乳腺癌的死亡率在被建议进行钼靶筛查的患者中可减少25%～31%，在实际进行筛查的患者中可减少38%～48%[2]。

部分有高风险患乳腺癌的患者在常规乳腺钼靶摄片复查间隔期中，因病原基因突变产生肿块或其他症导致“间期癌”的发生率增高[3]，且间期癌的预后比定期筛查检出的乳腺癌愈后更差。此外，间期癌的发生率随乳房密度的增加而增加，并在有乳腺癌病史的患者中也较高。

由于用MRI、超声或其它方法进行补充筛查的随机试验需要长期(>10年)跟进，并且随检查技术的改变检查结果也随之过时。因此，我们应该重点筛查可以降低乳腺癌死亡率的关键因素，如淋巴结阴性的侵袭性癌的检测和间期癌的检测。这篇综述的目的是研究致密型乳腺的患者在这种关键点进行的补充筛查。

乳房密度风险和掩蔽效应

Wolfe[4]将在乳腺钼靶上呈结节状致密的乳腺组织与患乳腺癌的风险性相关联，研究证实与非结节状致密的乳腺相比，结节状致密与极度致密的乳腺患乳腺癌的比例更高[17/93(18.3%)vs 17/187(9%)](P=0.043)[5]。

乳腺成像报告和数据系统(BI-RADS)将乳腺分为脂肪型、少量腺体型、异质性致密(可能出现模糊肿物检出)以及致密型(降低了乳腺钼靶检查的灵敏性)4类。在最新版本的BI-RADS分类中更加强调了掩蔽效应：在部分局部致密的乳房中小的非钙化肿块可能显示不清，这类乳房也应归类为异质性致密。

乳房密度是乳腺癌最大的风险因素之一。据估计密度的风险占绝经前患乳腺癌所有风险因素的39%、绝经后的26%[6]。由于致密型乳腺在钼靶上容易掩盖非钙化性癌，降低其检查的敏感性，因此可能会延误恶性结果的诊断。研究强调乳腺钼靶对病灶检出的敏感度在脂肪型乳腺中为85.7%～88.8%，而在极度致密乳腺中降低到了62.2%～68.1%[7]；此外，Berg[8]等发现在包含致密乳腺作为危险因素的数据组中钼靶结合超声筛查和钼靶结合MRI筛查乳腺癌的敏感度仍然低于非致密组。

数字乳腺断层合成(DBT)

断层合成，也称3D钼靶，是一种数字化乳房摄影技术，即X射线管弧形移动时从多个角度捕获低剂量图像，并把这些投射图像获得的数据重建为1毫米层厚的图像。3D钼靶可以从不同角度投照，将所获得的影像重组为一系列断层影像，使乳腺中不同的高度、位置和形态的病变在不同层面均得以成像。数字乳腺断层合成(digital breast tomosynthesis,DBT)图像不仅能重建二维图像, 还能重建三维图像。三维重建图像能更加直观的显示病灶与周围腺体组织之间的关系[9]。因此DBT可以有效地减少组织重叠的影响，提高影像的清晰度，有利于正常组织和病变的区分，增加癌灶检出率，降低复检率[10]。

DBT联合数字乳腺X线照相术(full-field digital mammography,FFDM)显著提高了病灶的可见性，尤其是对于肿块样病灶，结合DBT比单独FFDM具有更高的检出率[9]。Friedewald等[11]使用以往的多中心数据证实，在钼靶中加入DBT能增加每1,000个摄片中1.2个(95%CI，0.8～1.6)癌症的检出。DBT还降低了散在的少量腺体型和异质性密集的乳房亚组的召回率；但DBT在脂肪为主型的患者中召回率没有明显下降，并且对极度致密型乳腺癌的检出没有明显改进[12]。

超声波筛查

致密型乳腺在钼靶检查后补充超声检查可使每1000名乳腺癌的检出率提高1.8%～4.6%[13,14]。此外，在钼靶后补充超声检查，间期癌的发生率为9/111(8%)，相较单独进行超声检查的患者明显减少，这表明乳腺钼靶联合超声检查对有乳腺癌病史等危险因素以及致密型乳腺患者的乳腺筛查具有较高的临床应用价值。

普通医生使用常规手持式超声(hand-held ultrasound，HHUS)的癌症检出率为2.5/1000人，略低于有经验医生进行超声筛查检出的每5.3/1000人[14]。为了将检测与图像采集分开，提高超声筛查的实用性，开发出自动乳腺全容积成像(automated breast volume scanning,ABVS)。ABVS提供了标准化检查方式并使得乳房组织可视化。ABVS对每张图像都可以形成一个基于个人经验和诊断协议的学习曲线[15]。在使用HHUS检查乳腺病变患者时，联合使用ABVS进行检查，可有效提高病灶总检出率和灵敏度、特异度及准确率[16]。ABVS也可用于测量乳房密度，但是将这些技术纳入临床实践仍需进一步研究。

在ACRIN 6666筛查项目中发现，钼靶后进行超声筛查，假阳性率也会增加。在首次普查中假阳性率增长为15.1%(95%CI：13.5～16.6)，但把超声作为首选时假阳性率降至7.4%(95%CI：6.6～8.2)[14]，这可能是由于致密型乳腺在钼靶上腺体重叠的掩蔽效应导致误诊，而超声检查受腺体含量的影响较小。Weigert等[17]发现第1年使用HHUS进行筛查时，假阳性率增长为12.0%，随后几年降至平均9.9%。

ASTOUND实验研究分析了在致密型乳腺癌患者中把DBT和超声作为钼靶补充筛查的表现[18]。第1年的中期分析结果显示在3231名钼靶检查结果为阴性患者中利用DBT和超声共额外检出了24例乳腺癌(23种为侵袭性)，其中DBT发现了13例(增加的癌症检出约每1000人中4.0人；95%CI)，专业医生操作的HHUS发现了23例(增加的癌症检出约每1000人中7.1人；95%CI)，同时，钼靶联合超声筛查要比联合DBT假阳性召回率和活检率更低。

磁共振成像(MRI)

美国放射学会指南建议乳腺癌高风险患者应从25～30岁开始每年进行MRI筛查。美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)建议进行过非典型病变活检或患导管内原位癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)的患者也应将MRI作为补充筛查。美国放射学会建议对所有50岁之前确诊乳腺癌的患者和50岁以后仍为致密型乳腺的患者每年进行MRI补充筛查[19]。背景实质增强(background parenchymal enhancement, BPE)被认为是与乳腺癌风险相关的生物标志物，但由于难以选择嵌入脂肪组织中的正常纤维腺体，即使在三维MRI的最高空间分辨率下，量化BPE也较复杂[20]。但相对纤维腺体数量和BPE也应包括在MRI报告内。

MRI对高危患者的敏感性在不相同研究中从71%到100%不等，其优势在于不受乳房密度影响。动态对比增强MRI对于乳腺内病灶的检出率明显高于乳腺X线摄影，并且MRI可从形态学及血流动力学等多个方面综合分析病变性质，对于乳腺癌的检测具有极高的价值[21]。Meta分析显示单独MRI检查的敏感度为77%，当MRI与乳腺钼靶结合时敏感度为94%[22]。此外，MRI的年检增加了致病性BRCA1/BRCA2携带者的小侵袭性癌症的检出率。Heijnsdijk等[23]分析在平均每人进行3次MRI筛查后，两个突变基因携带组内无其他转移灶患者的生存率明显提高。由于三阴性乳腺癌和携带BRCA1突变基因的基本表型的乳腺癌快速增长，因此建议除了每年的MRI筛查，每6个月应行高风险筛查、临床触诊和(或)超声监测[24]。对淋巴结阴性的侵袭性癌症的检测应采取每6个月钼靶和MRI交替检查，其诊断效能优于每年同时该两项检查[25]。

Warner等报道[26]MRI可以早期发现病变，在进行MRI检查的患者中，淋巴结阴性的侵袭性癌症检出率增加到85%(对照组为54%)。除外双侧乳房切除的致病性基因突变的患者，有乳腺癌病史的患者(personal history of breast cancer,PHBC)和有乳腺癌家族史但无致病基因突变的患者相比，前者患乳腺癌的风险要高。且50岁之前被诊断为乳腺癌和50岁后仍为致密型乳腺的患者，一生中再次患癌风险超过20%[27]。此外，在PHBC中钼靶敏感性降低且间期癌症发病率至少翻一倍。50岁之前在PHBC的患者监测中加入MRI提高了侵袭性癌的检出率并降低间期癌发病率[28]。

Berg等[29]报道在ACRIN 6666项目的最后一年，512名处于乳腺癌高风险的患者减少了MRI检查，这可能是由于部分患者对钆在大脑部分沉积或检查费用较高的顾虑。为改善MRI检查方法且降低检查费用，Kuhl等[30]引入了超快速3min乳腺MRI，并证实了缩短MRI乳腺检查时间仍具有相当好的敏感性和特异性。

前景展望

评估在致密型乳腺患者中进行对比增强能谱X线(contrast enhanced spectral mammography，CESM)筛查已经有探索性成果。CESM的癌症检出与MRI相当具有更好的特异性。Jochelson等[31]报道了307名高风险性患者进行CESM和MRI筛查的结果，有两例侵袭性癌症在两种检查中均可见，一例导管内原位癌(DCIS)仅在MRI上可见，阳性预测率为2/13(CESM为15%)，3/21(MRI为14%)。

使用扩散加权(diffusion weighted imaging,DWI)非增强技术的MRI，对钼靶遮蔽的致密型乳腺癌是另一种有前景的检查方式，其优势是无需使用静脉注射钆对比剂就能区分正常纤维组织和恶性肿瘤。

分子乳腺成像(molecular breast imaging,MBI)是功能性成像，它和乳腺钼靶获得标准视图方式类似，静脉注射99mTc-MIBI后施加较温和压迫进行头尾位(CC)和内外斜位(MLO)的投射。MBI作为对致密型乳腺患者的补充筛查技术，增加的癌症检出率在每千人7.5～8.8人不等；MBI检测到的肿块大小的中位数约为1.0cm，额外召回率为5.9%～8.4%，而阳性预测率在19%和33%不等[32,33]。