宁艳哲 郑入文 吕亚楠

摘要 目的：應用功能磁共振明确针刺足临泣对无先兆偏头痛脑功能区域低频振荡振幅的特征性影响。方法：选取2015年1月至2016年2月北京中医药大学东直门医院神经内科和北京中医药大学东方医院针灸科门诊就诊的无先兆偏头痛患者19例作为研究对象，在针刺前后进行静息态功能磁共振成像，匹配的18例健康受试者进行一次无针刺的功能磁共振扫描作为对照。分析偏头痛患者和正常受试者脑功能区的低频振荡振幅值差异以及患者针刺前后低频振荡振幅值的变化。结果：与健康对照组比较，无先兆偏头痛患者低频振荡振幅值显著增强的脑区为海马、海马旁回、右侧颞上回等脑区，显著减弱的脑区为左侧楔叶、顶上回等脑区;与针刺前比较，针刺后低频振荡振幅值显著增强的脑区为右侧中央前回和中央后回，显著减弱的脑区为右侧楔前叶、额中回等脑区;与健康对照组比较，无先兆偏头痛患者针刺足临泣穴后低频振荡振幅值显著增强的脑区为右侧的中央前回、中央后回等脑区，显著减弱的脑区为左侧楔叶、楔前叶等脑区。结论：针刺足临泣穴对无先兆偏头痛多个脑区的功能活动异常的起特征性调节作用，这可能为针刺干预的疗效机制提供功能影像学支持。

关键词 针刺;足临泣;无先兆偏头痛;低频振荡振幅;脑功能;静息态功能磁共振成像;机制;神经影像

Abstract Objective：To clarify the characteristic effect of acupuncture Zulinqi（GB41）on the low-frequency oscillation amplitude of brain function in migraine without aura by using functional magnetic resonance.Methods：From January 2015 to February 2016，a total of 19 patients with migraine without aura who were admitted to the Department of Neurology，Dongzhimen Hospital of Beijing University of Chinese Medicine and the Department of Acupuncture and Moxibustion of Dongzhimen Hospital of Beijing University of Chinese Medicine were selected as the research objects.State functional magnetic resonance imaging matched 18 healthy subjects undergoing a needle-free functional magnetic resonance scan as a control.The differences in the amplitude of low-frequency oscillations in brain function areas between migraine patients and normal subjects and the changes in the amplitude of low-frequency oscillations before and after acupuncture were compared and analyzed.Results：Compared with the healthy control group，the brain regions with significantly increased low-frequency oscillation amplitude in migraine patients without aura were the hippocampus，parahippocampal gyrus，and right superior temporal gyrus，while the significantly weakened brain regions were the left cuneiform lobe and supratopia back to the other brain areas; compared with before acupuncture，the brain areas where the amplitude of low-frequency oscillations are significantly increased after acupuncture are the right central anterior and posterior gyrus，and the brain areas that are significantly weakened are the right precuneus，middle frontal gyrus，etc.and in other brain area.Compared with the healthy control group，the brain areas in which the amplitude of low-frequency oscillations were significantly increased after acupuncture Zulinqi（GB41）in migraine patients without aura were the right central anterior gyrus，central posterior gyrus and other brain areas，and the significantly weakened brain areas were such as the left cuneiform and precuneus.Conclusion：Acupuncture Zulinqi（GB41）has a characteristic regulating effect on the functional abnormalities of multiple brain areas in migraine without aura，which may provide functional imaging support for the therapeutic effect of acupuncture intervention.

Keywords Acupuncture; Zulinqi（GB41）; Migraine without aura; Amplitude of low frequency fluctuations（ALFF）; Brain function; Functional magnetic resonance imaging（fMRI）; Mechanisms; Neuroimage

中圖分类号：R245 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.20.028

偏头痛是一种具有发病率高、易复发特点的功能障碍性头痛。据权威流行病学调查发布的结果，全世界该病的年发病率为12%左右[1]，亚洲太平洋地区的发病率为9.1%左右[2]，在中国偏头痛年发病率为9.3%左右[3]，且偏头痛发病率现在呈逐年上升的趋势。由于该病发病的年龄段主要集中在青壮年时期，不仅严重影响社会的生产效率，而且对患者生命质量也造成影响，是目前医学界亟待解决的疾病。

偏头痛在中医“头风病”“偏头风”“风头痛”的范畴，中医药在长期的临床实践中积累了防治偏头痛的经验与理论。早在中医经典著作《黄帝内经》中就针对该病的病因、病位、病机、治疗、预防等作出了相关论述，从而为后世医家辨治偏头痛提供了理论依据。当代中医学者认为偏头痛属于内伤头痛，病因不离风、火、痰、瘀、虚等多种致病因素，病位在脑涉及肝、脾、肾等诸脏腑[4]。目前作为中医药的优势特色病种之一的偏头痛，在国内已经形成了得到广泛认可的临床实践指南[5]。在近10年来国内外学者相继在国际顶级期刊上发布了多项多中心大样本、随机对照的临床试验研究结果，均证实中医针刺治疗能够减轻该病发作时的疼痛程度，减少头痛发作频率、减少药物依赖，防止复发等[6-9]。系统综述的结果也表明中医针刺治疗偏头痛的疗效确切[10]。但到目前为止中医针刺治疗偏头痛的中枢效应机制仍未得到较好的诠释。

低频振荡振幅（Amplitude of Low-Frequency Fluctuation，ALFF）是一种被认为能直接反映大脑自发的同步化神经活动的指标，在反映脑区功能异常方面有优势[11-12]。因此，常被用来反映在静息状态下脑区神经活动及神经网络连接的指标。本研究拟应用功能磁共振技术，采集静息状态下数据，运用低频振荡振幅值作为主要指标，明确针刺足临泣对无先兆偏头痛患者低频振荡振幅值的特征性影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年1月至2016年2月北京中医药大学东直门医院神经内科和北京中医药大学东方医院针灸科门诊就诊的无先兆偏头痛患者19例作为研究对象，其中男3例，女16例，平均年龄（28.23±6.16）岁，平均病程（77.68±57.57）月。此外本研究还纳入与观察组受试者在性别和年龄相匹配的健康被试18例作为对照组，其中女14例，平均年龄（27.16±5.23）岁。2组年龄和性别比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究由北京中医药大学东直门医院伦理委员会批准实施（ECPJ-BDY-2014-14）。

1.2 诊断标准 本研究所采用的诊断标为2004年国际头痛学会制定的《头痛疾患的国际分类》中无先兆偏头痛的诊断标准。

1.3 纳入标准 无先兆偏头痛患者观察组：年龄18～48周岁，且符合无先兆偏头痛的诊断标准;近3个月来，偏头痛发作频次在每月2次以上;病史1年以上;近3个月无精神类药物和精神活性物质服用史;无磁共振成像检查禁忌证;签署知情同意书。

健康对照组：无偏头痛等功能性障碍疾病病史;无焦虑、抑郁等精神障碍病史;无器质性疾病;无磁共振成像检查禁忌证;签署知情同意书。

1.4 排除标准 其他类型的头痛患者;合并有心肝肾以及造血系统等严重原发性疾病者;有药物或乙醇成瘾或滥用史者;合并焦虑症、抑郁症等精神心理疾患者;磁共振成像检查禁忌者。符合上述任一条件即被排除。

1.5 脱落与剔除标准 经磁共振扫描后大脑结构异常;功能磁共振数据预处理后发现头动大于1.5 mm。符合上述任一条件即被剔除。

1.6 干预方法 试验开始前与受试者约定试验时间，要求所有被试在试验开始前3 d内保证充足的睡眠，禁止饮用含有乙醇的饮料及咖啡等。观察组被试要求在疼痛发作间隔24 h以上，所有女性受试者按要求避开月经期3 d以上。试验当天所有受试者要求提前30 min到达磁共振检查室，并静坐休息。磁共振扫描时用特定的装置将被试的头部固定，要求其闭眼，但保持清醒不能入睡，并佩带防噪声一次性耳机维持视听封闭。

无先兆偏头痛患者先后按照静息态、针刺态和T1结构像的顺序进行成像扫描，健康对照组的受试者进行静息态和T1结构像的成像扫描。在静息态磁共振扫描：受试者经休息平静后，嘱受试者闭眼但不要睡觉，连续扫描8 min 10 s;随后进行针刺态磁共振扫描，双侧足临泣穴进针，进针后进行平补平泻法捻针1 min，再留针8 min后取针（该范式依据中国科学院自动化研究所的针刺态磁共振研究结论，设计为非重复事件相关的任务范式）。T1结构像：在结束针刺态扫描后连续扫描4 min 10 s。健康受试者只进行静息态和T1结构像磁共振扫描。

本研究由于针刺任务在磁共振腔内进行，故选取无磁性的一次性银质针灸针（北京中研太和有限公司，规格：φ0.25 mm×40 mm）。针刺穴位足临泣穴的定位依据中华人民共和国国家标准GB/T 12346—2006《腧穴名称与定位》。试验时选择双侧足临泣穴，进针深度要求在0.5～0.8寸，以平补平泻手法进行行针。要求所有针刺操作均由同一位主治以上的针灸医师完成，且双侧同时进行行针。在试验完成后进行针感的问卷调查，并进行记录完成针感评价。

1.7 观察指标 1）功能磁共振数据采集：本研究所有功能磁共振数据采集均在北京中医药大学东直门医院核磁室完成。该核磁室目前配备的是3.0 T德国西门子（Sonata）磁共振成像扫描仪。其中静息态和针刺任务态成像的参数为：TE=30 ms，TR=2 000 ms，翻转角为90°，FOV=225 mm×225 mm，matrix=64×64，层厚3.5 mm。T1结构成像的参数为：TR=1 900 ms，TE=2.52 ms，翻转角90°，FOV=250 mm×250 mm，matrix=256×256，层厚=1 mm。2）功能磁共振数据预处理：应用由中国科学院心理所认知实验室研制的DPARSF2.3软件包（http：//rfmri.org/DPARSF）进行功能磁共振数据的预处理。首先为了提高数据质量去掉231个时间点的前10个时间点，然后对数据按照标准化的模板进行校正（包括时间、头动等校正），再以体素3 mm×3 mm×3 mm根据标准脑模板进行空间标准化校正，并进行高斯平滑处理，平滑核取4 mm×4 mm×4 mm，最后进行去线性漂移，得到每个受试者的ALFF图像。

1.8 统计学方法 应用北京师范大学国家认知重点实验室研制的Rest软件包（http：//restfmri.net）对预处理后的数据[13]。将单个受试者的ALFF图像进行Fisher-Z转换成Z值，将之前得到的无先兆偏头痛患者组与健康对照组的经Z值化的ALFF图像之间进行两样本t检验，无先兆偏頭痛患者针刺前后的经Z值化的ALFF图像作配对t检验计算。二次校正采用蒙特卡洛模拟迭代1 000次，簇大小限定在不小于70个体素。最后得出的结果限定在以P<0.05为差异有统计学意义的异常脑区。最终结果展示包括有统计学意义的异常簇的具体解剖位置、最高点坐标及相应的t值。

2 结果

2.1 无先兆偏头痛患者针刺前与健康受试者比较低频振荡振幅值异常脑区 针刺干预前，与健康受试者比较，无先兆偏头痛患者的低频振荡振幅值显著增强的脑区为右侧颞上回、海马、海马旁回、颞中回、罗兰迪克岛盖、岛叶，左侧颞下回、颞中回，显著减弱的脑区为左侧楔叶、顶上回、顶下缘角回、距状裂周围皮层。见表1，图1。

2.2 无先兆偏头痛患者针刺足临泣穴前后比较低频振荡振幅值异常脑区 针刺足临泣穴后，与针刺前比较，无先兆偏头痛患者低频振荡振幅值显著增强的脑区为右侧的中央后回和中央前回，显著减弱的脑区为右侧楔前叶、额中回、角回、缘上回、顶下缘角回，左侧楔叶。见表2，图2。

2.3 无先兆偏头痛患者针刺后与健康受试者比较低频振荡振幅值异常脑区 与健康对照组比较，无先兆偏头痛患者针刺足临泣穴后的低频振荡振幅值显著增强的脑区为右侧的中央前回、中央后回、海马罗兰迪克岛盖、颞中回和颞下回，显著减弱的脑区为左侧楔叶、距状裂周围皮层、楔前叶、顶叶。见表3，图3。

3 讨论

偏头痛的病位在脑，同时涉及肝、脾、胆等多个脏腑。当代中医学者依据偏头痛的病因和病位，及疼痛发作时伴随的恶心、呕吐等躯体症状和经络循行部位，认为偏头痛的发作与肝、胆功能失调关系密切。该病的基本中医病机是肝疏泄功能失调，挟内生邪气上扰头面，导致肝、胆两经经络循行不利，不通则头痛发作。根据病机在针刺干预偏头痛的临床实践中，常选用肝、胆经上的穴位进行干预。因此，本研究选取干预的穴位是足临泣穴。该穴位是足少阳胆经的输穴，带脉之会，在中医典籍中记载该穴位乃治疗偏头痛之要穴。清代《针灸逢源》中就记载：“……头半寒痛（偏头冷痛），先取手少阳阳明（刺丝竹空、中渚、合谷），后取足少阳阳明（刺头临泣、足临泣、头维）……”目前临床对照试验也证实中医针刺足临泣穴治疗偏头痛能取得较好疗效[14-15]。既往本研究团队应用局部一致性（ReHo）、脑区功能连接（FC）对针刺足临泣穴干预偏头痛进行神经影像学机制研究，阐释了针刺足临泣穴能调节偏头痛患者疼痛相关网络的异常连接[16-17]。因此以足临泣穴作为针刺干预任务的代表穴能够表达中医针刺干预偏头痛即刻效应的中枢响应机制。

由臧玉峰教授提出的低频振荡振幅分析（ALFF）法是从全脑代谢能量角度研究静息状态下大脑神经元自发活动的主要方法。由于具有特异性和灵敏度较高的特点，且与脑解剖位置完全对应，所以低频振荡振幅能精准的反映在静息状态下大脑功能神经元活动的变化特点[13]。既往在精神分裂症认知损害、中度认知障碍等疾病的研究中，应用低频振荡振幅分析方法阐释了神经影像学机制[18-19]。

本研究偏头痛患者针刺前与健康人比较显著增强的脑区为右侧颞上回、海马、海马旁回、颞中回、罗兰迪克岛盖、岛叶，左侧颞下回、颞中回，显著减弱的脑区为左侧楔叶、顶上回、顶下缘角回、距状裂周围皮层。这些显著变化的脑区基本与既往报道的研究结果保持一致[20-21]。

针刺后与针刺前比较，无先兆偏头痛患者在低频振荡振幅值显著增强的脑区为右侧的中央后回和中央前回，显著减弱的脑区为右侧楔前叶、额中回、角回、缘上回，左侧楔叶。相关综述表明中医针灸镇痛的机制可能是通过对伤害性和针刺信息在神经中枢进行整合，并调控大脑中枢神经递质的释放来实现的[22]。中央后回作为主要的体感皮层，接受痛觉信号，研究表明偏头痛患者该脑区皮层变厚[23]。中央前回作为主要的感觉运动皮层，被认为是处理疼痛信号的重要节点[24]。研究结果显示偏头痛患者针刺后与针刺前比较，右侧的中央前回、中央后回的低频振荡振幅值显著增强，表明二者与疼痛的调节密切相关。显著减弱的脑区为右侧楔前叶、额中回、角回、缘上回、顶下缘角回，左侧楔叶，这些脑区大部分位于脑默认模式网络内。该脑网络的功能主要是负责大脑对内外环境的监测、情绪的加工、维持意识、自我内省、情景记忆的提取等[25]。当大脑处于静息状态无任务时，脑默认模式网络处于正激活状态;当大脑处于任务状态时，默认模式网络的活动转为负激活状态[26]。因此默认模式网络在针刺任务下会受到抑制，这与既往的研究结果一致[27-28]。所以，我们推断从属于大脑默认模式网络的相关脑区低频振荡振幅值减弱可能反映了针刺中枢镇痛的机制。

针刺后的偏头痛患者与健康人比较，低频振荡振幅值显著增强的脑区为右侧的中央前回、中央后回、海马罗兰迪克岛盖、颞中回和颞下回，显著减弱的脑区为左侧楔叶、距状裂周围皮层、楔前叶、顶叶。中央前回、中央后回等一些脑区和针刺后与针刺前比较低频振荡振幅值变化的一致。同时左侧楔叶、距状裂周围皮层等一些脑区和针刺前偏头痛患者与健康受试者比较低频振荡振幅值仍然是一致的。这提示针刺即刻效应只能部分调整异常变化的低频振荡振幅值。低频振荡振幅值显著增强的脑区中中央前回与中央后回都是右侧额顶网络的核心脑区。而右侧额顶网络被认为是传递、处理疼痛信号的重要脑功能网络[29]。既往的研究表明疗程针刺能够调整偏头痛患者右侧额顶网络的异常功能连接度[30]。因此我们推断作为额顶网络的主要脑区，中央前回与中央后回的低频振荡振幅值增强可能阐释了针刺干预偏头痛的中枢效应机制。

本研究仍存在着诸多不足，首先，本研究是一个探索性研究，样本量相对较少，结果外推性不强，其结果有待更大样本量的研究证实;其次，本研究没有设置假针刺作为对照说明针刺的特异性。今后需要在更大的群体中进行验证后续开展的研究，并设立假针刺组作为对照。

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（2019-01-22收稿 责任编辑：杨觉雄）