林 岚，张 格，吴水才

（北京工业大学生命科学与生物工程学院，北京 100124）

0 引言

身体素质指人体在运动、劳动和日常活动中，在中枢神经调节下各器官系统表现出的各种机能能力[1]。它是运动技能状况的一项重要标志，可细分为力量、速度、耐力、灵敏性、柔韧度等方面。Donnelly等[2]发现在各种认知功能中，执行功能与身体素质关联最为紧密。一项对55岁以上中、老年人的横向研究[3]发现，身体素质较好的实验个体脑萎缩程度较低。Erickson等[4]研究了身体素质对老年人脑区变化和认知的影响，发现身体素质较好的个体海马体体积较大，同时空间记忆能力较为完善。关于脑功能网络和身体素质的关系，一项研究显示个体身体素质的好坏与相关功能脑区之间的连接强弱有关[5]。

大脑的正常衰老过程一般会伴随着弥散性的脑萎缩以及认知能力的衰退[6]。身体素质的提高被认为是一种帮助老年人维持认知能力的有效手段[7]。Smiley-Oyen等[8]在一项为期10个月的实验中发现整体身体素质的提升对于认知维护更为重要。在动物实验中，研究者们发现，通过10周的自主跑轮运动训练可以减缓老龄鼠的大脑萎缩[9]，24周的丰富环境刺激可以延缓小鼠大脑的衰老过程[10]。

大脑年龄估值差（brain age gap estimation，Brain-AGE）是基于神经影像所估计的脑年龄与生理年龄的差值，具有广泛的临床价值[11-13]。当BrainAGE的分数较高时，大脑呈现加速老化状态；当BrainAGE的分数较低时，对应于大脑老化过程的减缓。多种类型的神经系统疾病、代谢性疾病等都有着较高的BrainAGE取值[14-18]。同时，一些有益的体力和脑力训练，如音乐创作和冥想[19-20]会延缓大脑的衰老过程。有氧能力，又被称为心肺适能，与中老年人的代谢综合征、糖尿病以及心血管疾病高度相关，是最广为研究的身体素质指标之一。本研究从大脑年龄预测出发，以身体素质中的有氧能力为中心，探讨身体素质水平对大脑衰老过程的潜在保护性作用。

1 资料与方法

1.1 研究对象与数据获取

研究中所采用的数据由两部分组成，实验对象均为50～90岁的健康中老年人。其中，第一部分数据用于训练脑年龄预测模型，第二部分数据用于研究身体素质对大脑老化的影响。

第一部分数据包含594名健康中老年人的MRI影像，其中男性230人、女性364人，平均年龄（67.80±9.19）岁。该数据来自于3个公开的神经影像学计划：（1）阿尔茨海默病神经影像学倡议（Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative，ADNI）GO 和ADNI2（http://www.loni.ucla.edu/ADNI）。来自于 193 名受试者，平均年龄（72.32±5.85）岁。（2）图像信息提取（Information eXtraction from Images，IXI）计划（http://www.brain-development.org）。来自于273名受试者，平均年龄（63.79±8.82）岁。（3）开放获取系列成像研究（Open Access Series of Imaging Studies，OASIS）（http://www.OASIS-brains.org）。来自于128名受试者，平均年龄（69.97±11.89）岁。这些图像采集于多个不同的MRI扫描仪，设备场强和采集协议存在差异。

第二部分数据来自于身体素质研究对象组，包含123名年龄在50～89岁间的健康中老年人，其中，男性 58人、女性 65人，平均年龄（67.87±10.02）岁，教育程度（15.94±2.63）a，均为右利手，简易精神状态量表（mini-mental state examination，MMSE）评分为（29.07±1.23）分。所有受试者在实验前均了解试验的目的，同意并签署知情同意书。受试者纳入标准：临床痴呆量表评分为0；无神经系统疾病、家族精神疾病史；MMSE评分≥25分；汉密尔顿抑郁评定量表≤10分（无抑郁症表现）；没有中风、糖尿病或高血压病史；常规MRI检查中没有发现脑实质内异常信号改变。以性别和年龄段（10 a）建立分组，组间没有显著差异[F（3，119）=0.20，P=0.90]，不同年龄段的体质量指数（body mass index，BMI）也没有显著差异[F（3，119）=0.01，P=0.99]。MRI数据采集于美国亚利桑那大学附属医院。采用GE 3.0T Signa Excite MRI成像设备进行图像采集。3D T1加权像采用SPGR序列在冠状面连续进行204层扫描。扫描参数：重复时间（repetitiontime，TR）5.3ms，回波时间（echotime，TE）2ms，反转时间（inverttime，TI）500ms，翻转角 15°，层厚 1mm，体素大小 1 mm×1 mm×1 mm，矩阵 256×256，视野（field of view，FOV）256 mm×256 mm。

有氧能力是指肺与心脏从空气中携带氧气并将氧气输送到组织细胞加以使用的能力,是身体素质中最为常用的指标之一。实验对象身体素质见表1，包含有氧能力和BMI 2种类型的度量指标。实验中有氧能力水平的评估基于改良的诺顿协议[21]。诺顿协议是一种强度较低的在跑步机上测试的协议，运动过程中速度和坡度会逐渐增加，当下列3个条件中有2个及以上满足时，则停止运动：（1）随运动负荷的增加，最大摄氧量不再改变；（2）呼吸交换率大于1.1；（3）心率处于该年龄最大心率的10个心拍范围内。另外，研究中有少量受试者由于疲劳、腿抽筋、呼吸急促等原因在达到停止条件前停止运动。但根据ACSM[22]标准，这些受试者停止时已达到该个体的极限状态，因此这些数据都被认为有效。

表1 实验对象身体素质表

1.2 数据预处理

MRI图像的预处理采用SPM8软件包[23]（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）和VBM8工具箱（http://dbm.neuro.unijena.de），预处理流程如图1所示。首先，对所有MRI图像做对齐处理，将对齐后的MRI图像分割为灰质、白质、脑脊液3个部分。随后，使用DARTEL工具箱[24]对分割后的灰质图像在空间上归一化，并进行Jacobian调制。6×6×6的高斯核被用于对图像进行平滑处理。平滑后得到体素大小为1.5 mm×1.5 mm×1.5 mm、图像大小为114×129×76的灰质密度图。整个处理过程中未特殊提及的所有其他参数都固定为默认取值。通过对灰质密度图进行补边填充，得到大小为227×227×76的三维影像。从横断面对三维图像进行二维提取，每一个受试者都可以得到76张227×227大小的二维灰度密度图切片。对用于构建脑年龄模型的第一组受试者，最后共获得45 144张二维灰度密度图。

图1 图像预处理流程

1.3 特征提取和降维

AlexNet[25]是卷积神经网络（convolutional neural network，CNN）[26-27]的首个重大突破，以准确率远超第二名的成绩夺得了2012年ImageNet LSVRC的冠军。CNN能够从图像像素出发，从数据中学习数据分布特点[28]。迁移学习算法[29]以基于自然图像预训练的经典网络为特征提取器来提取神经影像的特征。本研究中采用AlexNet进行迁移特征提取。AlexNet基本架构如图2所示，共包含8层结构，其中包括5个卷积层和3个全连接层。第1、2、5卷积层后有池化层，池化核大小为3×3，步长为2。各层具体参数如图3所示。

图2 AlexNet基本架构

图3 AlexNet各层具体参数

中间卷积层（AlexNet中的第3、4、5层）的特征既不过分简单，又不过分抽象，因此被选为神经影像的特征提取器。基于中间卷积层（第3、4、5层）提取的特征可以分别构建模型，最终模型为其中误差最小的模型。每个三维灰质密度图包含76张二维切片，对于每一张切片，第3、4、5卷积层分别提取到64 896、64 896、43 264个特征。因此，每个受试者对应的特征分别为4 932 096、4 932 096、3 288 064。由于第3、4卷积层后不接池化层，本研究中对其补充了一步池化过程，用于降低特征维度。在池化的基础上，采用主成分分析进一步将特征从高维度特征空间映射到低维度特征空间。基于五折交叉验证的逐步增加特征数量穷举特征子集法被用来获得模型中保留的主成分数量。

1.4 相关向量回归模型

相关向量回归是一种基于贝叶斯框架的监督学习方法。它在先验参数的结构下，基于主动相关决策理论来移除不相关的数据点，最终获得稀疏化的模型。回归模型的输入为前一部分所提取的特征向量。在脑年龄估计中，相关向量回归的核函数被设置为一次多项式，所有其他参数由学习过程本身自动估计。基于五折交叉检验，模型的性能通过平均绝对误差（mean absolute error，MAE）和拟合优度R2来度量。MAE和R2的计算公式如下：

式中，αm代表 MAE；βm代表R2；m为样本个数；i为第i个样本；yi代表第i个样本的实际年龄；代表第i个样本的预测年龄；代表样本的平均年龄。

通过神经影像所估计的脑年龄与受试者的真实年龄一般存在一定差异，而BrainAGE被用于定量这种差异。BrainAGE的计算公式如下：

式中，γj代表 BrainAGE；代表受试者的预测年龄；zj代表受试者的实际年龄；j代表第j个对象。

2 结果

基于第一部分的影像数据构建大脑正常老化的脑年龄预测模型。五折交叉检验的结果显示，在采用第5层特征，保留370个主成分时脑年龄预测模型的性能最优。该模型的R2=0.79（P＜0.001），MAE 为4.51岁，预测年龄与实际年龄的关系如图4所示，男女受试者的预测值无显著性差异（P=0.39）。

图4 预测模型（第5层，370个主成分）预测年龄与实际年龄的关系

训练好的中老年健康受试者的脑年龄预测模型被用于预测第二部分受试者的脑年龄，并以受试者的BrainAGE为依据判断有氧能力水平对大脑老化的影响。对应于第二部分受试者，脑年龄预测模型的R2=0.69（P＜0.001），MAE 为 4.9岁。预测年龄与实际年龄之间的关系如图5所示。

图5 第二部分受试者的预测年龄与实际年龄的关系

将第二部分受试者的BrainAGE与表1中的各项身体素质指标进行相关分析，发现BrainAGE与最大摄氧量（r=-0.554，P＜0.001）、运动时间（r=-0.341，P＜0.001）和BMI（r=0.286，P=0.001）之间存在显著关联。其中最大摄氧量和BrainAGE间的关系如图6所示。采用逐步线性回归发现，最大摄氧量可以最好地预测 BrainAGE[F（1，121）=53.57，P＜0.001]。

图6 最大摄氧量和BrainAGE间的关系

3 讨论

最大摄氧量、运动时间与BrainAGE得分呈负相关。这意味着一个受试者最大摄氧量越高，在跑步机上运动时间越长，其BrainAGE得分也就越低。最大摄氧量是广为使用的身体素质指标之一，它反映了受试者进行高强度运动、无力继续运动时所能摄入的氧气量。学者们普遍认为最大摄氧量的提升可以降低死亡率[30]。大脑是全身耗氧量最大的器官，约占人体总耗氧量的四分之一，因此最大摄氧量水平的升高可能会有助于改善或维持老年人的大脑功能，延缓大脑的老化过程。跑步机上的运动时间不仅反映了受试者的心血管功能和肺功能，还反映了受试者的肌肉力量以及运动的协调性和灵活性，因此它可以被视为受试者的整体身体素质水平的一种体现。身体素质水平的提升可以提高细胞增殖率和存活率[31]，改善突触可塑性[32]。研究结果显示，BrainAGE与BMI呈正相关关系。BMI反映身体的匀称程度，且与体脂的含量密切相关。它对中老年人大脑的影响比较复杂，大部分研究的结果显示了高BMI与大脑认知障碍间的关系[33-34]，但也有部分研究结果显示低BMI会带来认知损伤[35]。基于脑灰质的研究显示较高的BMI可以导致大脑的加速老化，这也与本课题组前期基于脑白质的研究结果基本一致[36]。一般认为较高的BMI对应身体肥胖，而较低的BMI对应身体匀称，但生活贫困或者长期营养不良也会导致较低的BMI。如果较低的BMI主要是由于这些负面的生活经历引起的，这时采用BMI来度量身体素质会有较大失真。因此，BMI必须结合受试者的生活经历来进行评价。在本研究中，受试者的平均教育年龄接近16 a，因此可以认为其家庭条件一般较富裕，BMI可以较好地反映身体素质。

4 结语

本研究采用了一种新的高维模式识别方法，根据594名健康中老年人的MRI影像构建脑年龄预测模型。将该模型应用于身体素质研究对象组来估计受试者的脑年龄，并获得受试者的BrainAGE。研究结果显示多项身体素质指标的提升对应于较实际年龄更年轻的大脑。由于中老年人身体素质的提升在一定程度上是可控的，所以本研究结果可能对大脑健康有重要意义。

本研究中也存在一些不足：首先，本研究更多地从有氧能力和BMI 2种指标来衡量身体素质对脑老化过程的影响。但身体素质的对应指标有多种，后续的研究中需要更全面度量不同身体素质指标对脑老化的影响，以及不同类型训练及强度对身体素质的提升对脑老化过程的延缓。其次，本研究是基于T1加权MRI，主要从灰质萎缩角度研究脑老化过程。未来的研究中可以考虑从多模态出发，采用弥散张量成像和功能MRI从多模态分析的角度来研究身体素质对脑白质和功能老化的影响。最后，身体素质的不同方面可能对应于大脑的不同认知能力，未来需要结合具体的认知功能和身体素质指标展开研究。