付华文，李光建，何 鲜，张弦伟

(1.四川省邻水县人民医院 a.神经内科，b.神经电生理室，四川 邻水 638500；2.解放军第三军医大学西南医院神经内科，重庆 404100；3.重庆大学附属三峡医院睡眠医学中心，重庆 404000)

在原发性高血压人群中，同型半胱氨酸(Hcy)水平明显升高(血浆Hcy≥10 μmol/L)的一类为H型高血压，占成人高血压的50%～75%，目前大众对此类型高血压的知晓率较低，治疗、控制效果尚不乐观[1]。研究[2]显示，较单纯高血压而言，H型高血压患者心脑血管事件发生率高出近5倍；较正常人而言，这一风险高出25～30倍。另有报道[3]证实，H型高血压具备了高血压、高Hcy两个独立危险因素，其头颈部动脉狭窄风险、急性脑梗死(ACI)风险显著增加。同时，虽然不少文献已证实高Hcy血症、糖尿病同其他传统原因如吸烟、肥胖、高血压、高血脂等一样，为ACI的独立高危因素[4，5]，但针对H型高血压患者的血清Hcy及空腹血糖(FPG)、2 h口服葡萄糖耐量试验(2 h OGTT)、糖化血红蛋白(HbA1c)水平的监测分析及其与ACI的关系尤其是与ACI梗死灶大小、神经功能缺损程度、TOAST分型的关联性研究尚显不足。本研究分析血清Hcy及血糖三项水平与H型高血压患者发生ACI的关联性，以期为今后H型高血压病情监测及ACI的预防提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料2017年4月至2019年2月四川省邻水县人民医院确诊的120例H型高血压患者，纳入标准：①男女不限，年龄50～85岁；②符合H型高血压诊断要求[6]，2～3级高血压，即收缩压(SBP)≥160 mmHg，舒张压(DBP)≥100 mmHg，服用1种及以上降压药物，且血浆Hcy≥10 μmol/L；③ACI组为首发脑梗死，有明确的脑梗死发病时间，并于起病12 h内通过颅脑CT或MRI检查证实，符合ACI标准[7]；④配合Hcy、血糖三项等相关检测，临床各项基本信息、诊治资料详实。排除标准：①合并1型糖尿病(DM)及其他特殊类型的DM；②继发性高血压；③伴有甲状腺功能亢进症、恶性肿瘤；④心肝肾功能不全及合并呼吸和循环系统疾病、内分泌系统疾病、自身免疫性疾病、急性感染等；⑤合并脑出血、蛛网膜下腔出血、烟雾病及颅脑外伤史；⑥近三个月有外科手术史；⑦伴有精神疾病或有既往精神病史。其中34例发生ACI(ACI组)，其余86例为对照组。

1.2 方法

1.2.1指标检测 所有患者均于明确H型高血压诊断后次日清晨抽取空腹静脉血5 ml，在3000 r/min基础上离心10 min后取上层血清标本密封保存于-20 ℃冰箱，以循环酶法测定血清Hcy，由检验科专人严格遵照试剂盒(北京九强生物技术有限公司产品)，质控符合国家标准。同时以免疫化学发光法测定FBG及口服75 g葡萄糖液2 h后的2 h OGTT，并以高效液相色谱测定HbA1c水平。

1.2.2病情评估 根据颅脑CT或MRI检查图像明确ACI患者梗死灶大小，梗死灶直径>4 cm为大面积脑梗死，≤4 cm为中小面积脑梗死[8]；明确ACI患者TOAST分型，包括大动脉粥样硬化(LAA)型、心源性脑栓塞(CE)型、小动脉闭塞(SAO)型、其他原因(OD)型及不明原因(UD)型；同时以美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分评估神经功能缺损程度，NIHSS评分1～4分、5～15分、16～42分为轻、中、重度神经功能缺损[9]。

1.3 统计学方法采用SPSS 19.0统计学软件分析数据。计数资料比较采用χ2检验；计量资料比较采用t检验或方差分析；影响因素分析采用Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料比较ACI组合并T2DM占比、SBP、DBP高于对照组(P<0.05)，其余指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2 两组血清Hcy及血糖三项水平比较ACI组血清Hcy及FBG、2 h OGTT、HbA1c水平高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组血清Hcy及血糖三项水平比较

2.3 H型高血压患者发生ACI的影响因素分析合并T2DM、SBP、DBP、血清Hcy、FBG、2 h OGTT、HbA1c均为H型高血压患者发生ACI的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

2.4 不同病情严重程度ACI患者血清Hcy及FBG、2 h OGTT、HbA1c水平比较ACI组梗死灶直径>4 cm、≤4 cm分别有21例(61.76%)、13例(38.24%)；LAA型19例(55.88%)、SAO型9例(26.47%)、CE型6例(17.65%)；NIHSS评分1～4分、5～15分、16～42分分别有14例(41.18%)、12例(35.29%)、8例(23.53%)。梗死灶直径>4 cm者血清Hcy及FBG、2 h OGTT、HbA1c水平高于≤4 cm者，LAA型者血清Hcy及FBG、2 h OGTT、HbA1c水平高于SAO型者，NIHSS评分1～4分者血清Hcy及FBG、2 h OGTT、HbA1c水平<5～15分者<16～42分者(P<0.05)。见表4～6。

表3 H型高血压患者发生ACI的影响因素分析

表4 不同梗死灶直径患者血清Hcy及FBG、2 h OGTT、HbA1c水平比较

表5 不同TOAST分型患者血清Hcy及FBG、2 h OGTT、HbA1c水平比较

表6 不同NIHSS评分患者血清Hcy及FBG、2 h OGTT、HbA1c水平比较

3 讨论

本研究显示，ACI组SBP、DBP、合并T2DM者占比及血清Hcy、FBG、2 h OGTT、HbA1c水平均高于对照组，提示血清Hcy及FBG、2 h OGTT、HbA1c水平升高可能导致ACI发生。Hcy是人体中一种不参与蛋白质生成的含硫氨基酸，作为甲硫氨酸代谢循环的产物，其具有一定细胞毒性。已有报道[10，11]证实由于H型高血压患者本身血中Hcy浓度与血压水平更高，脑梗死风险也更高。目前认为，过高的Hcy水平促使ACI发生的可能原因主要在于其可通过损伤血管内皮细胞而损害内皮细胞功能，从而促使脂质产生过氧化反应、血小板黏附性或聚集性增强及平滑肌细胞凋亡更迅速，这些正是诱发动脉粥样硬化形成的直接原因[12]。也有研究[13]认为，高Hcy水平可加重机体氧化应激反应与炎症损伤，继而参与缺血性脑梗死的发生与进展。本研究也证实血清Hcy与H型高血压患者发生ACI有关联性。，调查研究[14]发现，血清Hcy水平每增加25%，脑梗死脑风险增加19%，血浆水平每增加10 μmol/L，再发卒中的危险性增加30%，这支持了本研究结果。

同时，FBG、2 h OGTT通常可反映机体糖代谢是否正常，高HbA1c水平往往提示存在持续高血糖症，本研究Logistic多因素分析也证实合并T2DM及高FBG、2 h OGTT、HbA1c水平为ACI的危险因素，与H型高血压患者发生ACI有关。Sun等[15]研究亦表明T2DM可导致颈动脉斑块形成，继而增加ACI风险。王丰等[16]的一项队列研究发现，FBG<4.6、4.6～5.6及≥5.6 mmol/L的男性患者脑梗死累积发病率依次为1.42%、1.02%、1.41%，校正血压、总胆固醇、吸烟饮酒等指标后发现与4.6～5.6 mmol/L相比，FBG≥5.6 mmol/L的非DM患者发生脑梗死事件的相对风险为1.29(95%CI：1.08～1.55)，也证实FBG水平升高可增加非DM患者脑梗死风险。分析可能原因在于糖代谢异常特别是合并DM时，高血糖可通过多元醇途径、蛋白激酶C活化与氧化应激等机制损伤血管，此时也可导致Hcy水平升高，并诱使血管内皮增厚而管腔逐步狭窄，同时可伴随血管收缩痉挛，二者协同影响下可见血流下降、低灌注逐步形成，难以满足脑部血液供应，继而引起或加重脑组织缺血。另有学者[17]指出，当机体处于缺血、缺氧状态，通常为满足能量需求，出现葡萄糖无氧酵解加速现象的同时乳酸水平会迅速升高，可能引起酸中毒、自由基产生等，最终损伤神经元、神经胶质细胞。

本研究进一步分析发现，H型高血压发生ACI患者中，梗死灶直径>4 cm者血清Hcy及FBG、2 h OGTT、HbA1c水平高于≤4 cm者，LAA型者血清Hcy及FBG、2 h OGTT、HbA1c水平高于SAO型，NIHSS评分1～4分者血清Hcy及FBG、2 h OGTT、HbA1c水平5～15分者<16～42分者，表明血清Hcy、血糖三项水平还与ACI患者梗死灶大小、TOAST分型、神经功能缺损程度有关，即可一定程度反映ACI病情程度及动脉粥样硬化风险，其中H型高血压患者ACI以LAA型居多，可能与本研究样本量尤其是ACI样本量较小有关。陈南耀等[18]认为高血清Hcy水平可以同DM、高血压产生协同效应，加重脑梗死病情。李政等[19]报道显示，血清Hcy、血糖升高可促使动脉粥样硬化或导致ACI病情呈进展性，促使脑梗死面积增大，临床症状加重等。Lee等[20]证实DM是ACI患者神经功能恶化的重要原因之一，认为可能原因为糖代谢异常可影响神经元、神经细胞之间的信号传递或导致相关基因表达、蛋白质合成异常，如可通过兴奋性氨基酸的毒性反应加重脑组织损伤，过量超氧化合物、一氧化氮产生促使超氧化亚硝酸盐(可损伤神经元)形成而加重神经功能损害等。

综上，血清Hcy、血糖三项水平升高与H型高血压患者发生ACI有关，且与ACI患者病情程度及TOAST分型有关，认为临床有必要密切监测Hcy及糖代谢情况。本研究样本量尤其是ACI病例有限，不足以全面证实各指标与H型高血压ACI患者TOAST分型及病情的关系，也未进一步明确各指标预测ACI发生的临界值，这为后续研究提供了方向；且血清Hcy、血糖三项水平升高增加ACI风险或加重ACI病情的具体机制可涉及多方面，有待进一步明确。