香砂六君子汤对慢性萎缩性胃炎大鼠胃黏膜相关因子水平的影响

2020-11-19白敏成映霞段永强王丽园杨晓轶巩子汉马骏

中国中医药信息杂志 2020年11期

白敏，成映霞，段永强，王丽园，杨晓轶，巩子汉，马骏

白敏1，成映霞1，段永强1，2，王丽园1，3，杨晓轶1，巩子汉1，马骏1

1.甘肃中医药大学，甘肃兰州 730000；2.甘肃省中医方药挖掘与创新转化重点实验室，甘肃兰州 730000；3.苍溪县中医医院，四川苍溪 628400

观察香砂六君子汤对慢性萎缩性胃炎（CAG）大鼠胃黏膜诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、内皮型一氧化氮合酶（eNOS）表达及下游一氧化氮（NO）、P选择素（SELP）、白细胞内皮细胞黏附分子-1（LECAM-1）、内皮素-1（ET-1）含量的影响，探讨其治疗CAG的分子机制。将SPF级健康Wistar大鼠120只随机分为空白组和造模组，造模组大鼠采用综合法（MNNG＋雷尼替丁＋饥饱失常法）复制CAG模型，成模后按随机数字表法将其分为模型组、维酶素组和香砂六君子汤高、中、低剂量组。模型组和空白组每日给予2 mL蒸馏水灌胃，香砂六君子汤高、中、低剂量组分别给予24、12、6 g/（kg•d）香砂六君子汤药液灌胃，维酶素组给予0.3 g/（kg•d）维酶素连续灌胃，连续120 d。观察大鼠一般生存状况和胃黏膜病理学变化，采用RT-qPCR、Western blot分别检测CAG大鼠胃黏膜组织iNOS、eNOS基因和蛋白的表达，采用ELISA检测大鼠胃黏膜组织NO、SELP、LECAM-1、ET-1含量。与空白组比较，模型组大鼠一般生存状况相对较差，胃黏膜变薄，固有层腺体减少，腺体疏松、排列不规则，散在大量炎性细胞浸润，iNOS基因和蛋白表达显著升高，eNOS基因和蛋白表达显著降低，胃黏膜组织NO、SELP、LECAM-1、ET-1含量显著升高，差异均有统计学意义（＜0.05）；与模型组比较，香砂六君子汤高、中、低剂量组和维酶素组大鼠一般生存状况不同程度改善，胃黏膜仍较薄，固有层腺体增多，炎性细胞浸润减轻，胃黏膜组织eNOS基因和蛋白表达显著升高，iNOS基因和蛋白表达显著降低，NO、SELP、LECAM-1、ET-1含量显著降低，其中香砂六君子汤高剂量组差异有统计学意义（＜0.05）。香砂六君子汤可能通过下调CAG大鼠胃黏膜组织iNOS表达、上调eNOS表达，达到抑制下游因子NO、SELP、LECAM-1、ET-1分泌，进而调节CAG大鼠胃黏膜炎性微环境的稳态，发挥保护胃黏膜作用。

香砂六君子汤；慢性萎缩性胃炎；一氧化氮；诱导型一氧化氮合酶；内皮型一氧化氮合酶；P选择素；白细胞内皮细胞黏附分子-1；内皮素-1；大鼠

慢性萎缩性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）多因素体脾胃虚弱、饮食不节、情志失调、感受外邪导致中焦气机不利、升降失司而引发，是临床常见消化系统疾病之一。CAG临床表现为胃脘痞满、疼痛、纳呆、嗳气、大便不调、消瘦等症状。近年相关研究发现，CAG发生发展与机体能量代谢、炎症、免疫功能障碍及氧化损伤密切相关，并随着疾病进展，不同程度损伤消化系统、血液系统及神经系统等[1-3]。目前，西医对阻断CAG发展进程尚无特效疗法，而中医诊治该病有独特优势。中医认为，CAG病机为脾胃虚弱。香砂六君子汤是治疗脾胃虚弱的经典方，临床上运用香砂六君子汤加减治疗CAG取得较好疗效[4-5]。本课题组前期实验研究表明，香砂六君子汤通过核因子-κB（NF-κB）的活化，调节炎症因子白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等分泌，发挥减轻胃黏膜炎症的作用；通过上调胃组织PTEN表达，下调血管内皮生长因子、Akt、PI3K表达，发挥治疗CAG的作用[6-7]。此外，研究显示，NF-κB广泛参与各种组织及细胞的炎性反应进程，其介导产生多种细胞因子，如炎症因子、趋化因子、黏附分子等，以及次级炎症介质的酶，如环氧酶、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、内皮型一氧化氮合酶（eNOS）等[8]；也有研究表明，在胃溃疡、溃疡性结肠炎等消化系统疾病中检测到上述因子、酶等表达异常[9-10]。故本实验在前期研究基础上，进一步观察香砂六君子汤对CAG大鼠生存状况、胃黏膜组织iNOS、eNOS基因和蛋白表达及一氧化氮（NO）、P选择素（SELP）、白细胞内皮细胞黏附分子-1（LECAM-1）、内皮素-1（ET-1）含量的影响，探讨其治疗CAG的分子作用机制。

1 材料与方法

1.1 动物

2月龄SPF级Wistar大鼠120只，雌雄各半，体质量（200±20）g，购自甘肃中医药大学医学实验中心，动物许可证号SCXK（甘）2015-0002。饲养于甘肃中医药大学SPF级实验室，相对湿度45%～55%，室温（23±2）℃，12 h光暗周期循环，常规标准饲料喂养，自由摄食饮水，适应性饲养1周。

1.2 药物、试剂与仪器

香砂六君子汤饮片均购自兰州复兴厚药材有限责任公司，人参（生晒参）、炒白术、茯苓、陈皮、姜半夏、砂仁、木香、生姜和甘草按6∶12∶12∶5∶6∶5∶4∶12∶4比例配制，常规方法煎煮，浓缩冷藏备用；维酶素片，新乡恒久远药业有限公司，批号20160518；雷尼替丁，广东华南药业集团有限公司，批号151101。MNNG，梯希爱化成工业发展有限公司，批号75F7I-TF；DMSO，上海惠频生物科技有限公司，批号520C0320。氯化钠，广东省盐业集团广州有限公司，批号520C0320。大鼠NO ELISA检测试剂盒，批号Lot202004；大鼠LECAM-1 ELISA检测试剂盒，批号Lot201902；大鼠SELP ELISA检测试剂盒，批号Lot201902；大鼠ET-1 ELISA检测试剂盒，批号Lot201908，均购自上海将来实业股份有限公司。GAPDH抗体，ImmunoWay公司，批号LotB1501；iNOS抗体，abcom公司，批号LotGR209283-2；eNOS抗体，abcom公司，批号LotGR211513-4；HRP-羊抗兔IgG，博士德生物工程有限公司，批号LotBST13C23C54。BIOMATE 3S核酸蛋白测定仪（美国BIO-RAD公司），S1000TM反转录仪（美国BIO-RAD公司），CFX96TMOptics Module PCR仪（美国BIO-RAD公司），Chemi DOC XRS+凝胶成像分析系统（美国BIO-RAD公司），Benchmark Plus酶联免疫检测仪（美国BIO-RAD公司）。

1.3 造模、分组和给药

参照文献[11]采用综合法制作CAG大鼠模型。①使用DMSO作为溶剂将MNNG溶解，配制成20%MNNG溶液，再与水按1∶2000比例配制，给予大鼠自由饮用，大鼠饮水瓶采用锡箔纸包裹避光。②使用85%NaCl溶液溶解雷尼替丁，按0.03 g/kg大鼠体质量灌胃。③饥饱失常法：2 d足量喂养，1 d禁食不禁水。连续造模16周，造模8周后，每2周随机抽取造模大鼠并处死取胃进行病理检查，评价CAG模型复制是否成功。将120只Wistar大鼠按随机数字表法挑选20只为空白组，其余100只大鼠按上述方法造模，造模成功后再采用随机数字表法将CAG大鼠分为模型组、维酶素组和香砂六君子汤高、中、低剂量组，每组16只（除去抽检大鼠及死亡大鼠）。空白组和模型组每日予2 mL蒸馏水灌胃，香砂六君子汤高、中、低剂量组分别予24、12、6 g/（kg•d）香砂六君子汤（相当于60 kg成人剂量的12、6、3倍），维酶素组予0.30 g/（kg•d）维酶素（相当于60 kg成人剂量的6倍），连续120 d。

1.4 标本采集与处理

于末次灌胃给药后，大鼠禁食不禁水24 h，以10%水合氯醛溶液腹腔注射将大鼠麻醉处死，自胸骨剑突下沿腹中线剪开，完整取出胃部，沿胃大弯侧剪开，生理盐水清洗干净后，剪取部分组织存放于4%多聚甲醛，以备病理组织学评估；剩余组织-80 ℃冰箱冻存，以备胃组织基因、蛋白表达及相关细胞因子含量测定。

1.5 一般观察

实验过程中，观察大鼠整体精神状态、活动状况、毛发是否光泽、体质量和进食量等。

1.6 胃黏膜组织病理学检查

取固定后的胃组织，石蜡包埋、切片，依次进行二甲苯梯度脱蜡至水，苏木素染色，自来水冲洗，盐酸酒精分化，弱碱性水溶液返蓝，自来水冲洗，伊红染色，梯度乙醇脱水，二甲苯透明，中性树胶封固。显微镜下观察大鼠胃黏膜损伤状况。

1.7 RT-qPCR检测胃黏膜组织诱导型一氧化氮合酶、内皮型一氧化氮合酶基因表达

取0.1 g胃黏膜组织，加600 μL Trizol提取总RNA。超微光分光光度计测定其浓度及OD260/OD280比值，浓度统一调至1500 ng/μL，OD260/OD280比值均在1.8～2.0。反转录试剂盒配制20 μL体系，将RNA反转录为cDNA以备PCR扩增反应。实验所用引物由宝生物公司合成。iNOS F：5’-TGGTTTGAAACTT CTCAGCCAC-3’，R：5’-CACCAACTCTGCTGTTCT CC-3；eNOS F：5’-CTTTCGGAAGGCGTTTGACC-3’，R：5’-CCATTGCCAAATGTGCTGGT-3’；GAPDH F：5’-AGTGCCAGCCTCGTCTCATA-3’，R：5’-AGAGAA GGCAGCCCTGGTAA-3’。反转录反应体系、上样以及反应条件严格按照Promega公司反转录试剂盒说明书操作。选取GAPDH为内参基因，扩增过程严格按照TaKaRa公司RT-qPCR试剂盒说明书设置，相同基因每组设4次重复、6次平行实验，得到各扩增反应Ct值。采用2-ΔΔCt法计算目的基因的mRNA相对表达量：ΔΔCt＝（测试组目的基因Ct值－测试组内参基因Ct值）－（对照组目的基因Ct值－对照组内参基因Ct值），相对表达量为2-ΔΔCt。

1.8 Western blot检测胃黏膜组织诱导型一氧化氮合酶、内皮型一氧化氮合酶蛋白表达

取0.1 g胃溃疡病灶组织，加600 μL组织裂解液（588 μL REPA＋12 μL PMSF），剪碎、匀浆、离心,取上清液50 μL，BCA试剂盒对蛋白提取液进行定量分析，上样，进行聚丙烯酰胺凝胶电泳，120 V转膜，室温封闭3 h，一抗4 ℃冰箱孵育过夜，TBST洗膜3次，每次摇床振摇10 min，二抗室温孵育2 h，TBST洗膜3次，每次摇床振摇10 min，最后采用化学发光底物进行化学发光，显影后用Bio-RAD Quantity one图像分析软件进行扫描分析，并使用Image J软件进行数据分析。

1.9 ELISA检测胃黏膜组织一氧化氮、P选择素、白细胞内皮细胞黏附分子-1和内皮素-1含量

采用大鼠NO、LECAM-1、SELP、ET-1 ELISA检测试剂盒测定胃黏膜组织NO、LECAM-1、SELP、ET-1含量，严格按试剂盒说明书操作，配制组织匀浆液，离心，取上清液备用，实验重复3次，使用酶标仪450 nm波长测定，绘制标准曲线，计算各组样品浓度。

1.10 统计学方法

2 结果

2.1 一般状况

空白组大鼠始终表现为反应灵敏，皮毛浓密光泽，活动及摄食量正常，体质量正常增长；模型组大鼠一般生存状况较差，造模6周后大鼠倦卧嗜睡，被毛稀疏失泽，摄食量减少，反应迟钝，每日摄食量和体质量增加减缓；各药物干预组大鼠10周后精神状态开始恢复正常，上述表现有不同程度的减轻，尤其以香砂六君子汤高剂量组改善明显。

2.2 香砂六君子汤对模型大鼠胃黏膜组织形态的影响

空白组大鼠胃黏膜组织正常，上皮层、肌层和浆膜层结构明显，胃黏膜上皮细胞呈单层柱状排列，未见明显异型细胞，固有层未见明显炎性细胞浸润；模型组大鼠胃黏膜变薄，固有层腺体减少，腺体疏松、排列不规则，散在大量炎性细胞浸润，再生上皮细胞出现异型性；各药物干预组均可见明显胃黏膜细胞再生补充，异型细胞减少，固有层腺体增多，炎性细胞浸润减轻。见图1。

2.3 香砂六君子汤对模型大鼠胃黏膜组织诱导型一氧化氮合酶、内皮型一氧化氮合酶基因和蛋白表达的影响

与空白组比较，模型组大鼠胃黏膜组织iNOS基因和蛋白表达显著升高，eNOS基因和表达显著降低，差异均有统计学意义（＜0.05）；与模型组比较，香砂六君子汤各剂量组和维酶素组大鼠胃黏膜组织iNOS基因和蛋白表达不同程度降低，eNOS基因和蛋白表达不同程度升高，其中香砂六君子汤高剂量组差异均有统计学意义（＜0.05）。结果见表1、图2。

表1 各组大鼠胃黏膜组织eNOS、iNOS基因和蛋白表达比较（±s）

注：与空白组比较，*＜0.05；与模型组比较，△＜0.05

注：A.空白组；B.模型组；C.香砂六君子汤高剂量组；D.香砂六君子汤中剂量组；E.香砂六君子汤低剂量组；F.维酶素组

2.4 香砂六君子汤对模型大鼠胃黏膜组织一氧化氮、P选择素、白细胞内皮细胞黏附分子-1和内皮素-1含量的影响

与空白组比较，模型组大鼠胃黏膜组织NO、SELP、LECAM-1、ET-1含量显著升高，差异均有统计学意义（＜0.05）；与模型组比较，香砂六君子汤各剂量组和维酶素组大鼠胃黏膜组织NO、SELP、LECAM-1、ET-1含量不同程度降低，其中香砂六君子汤高剂量组最显著（＜0.05）。结果见表2。

表2 各组大鼠胃黏膜组织NO、SELP、LECAM-1、ET-1含量比较（±s，pg/mL）

注：与空白组比较，*＜0.05；与模型组比较，△＜0.05

3 讨论

CAG属中医学“胃痞”范畴，临床多表现为胃脘似满非满、似痛非痛诸症，脾胃虚弱致中焦气机窒塞，《景岳全书•痞满》有“痞者，痞塞不开之谓；满者，胀满不行之谓。盖满则近胀，而痞则不必胀也”，表明脾胃虚弱，脾胃升降功能失司，气机壅滞中焦，乃该病发病之根本病机。香砂六君子汤出自《古今名医方论》，乃行气运脾健胃之基础方。本方是在四君子汤补益脾气的基础上加陈皮、法半夏以化痰除湿，加木香、砂仁以行气助运，以达醒脾健脾之功。柯琴云：“四君子气分之总方也，人参致冲和之气，白术培中宫，茯苓清治节，甘草调五藏，胃气既治，病安从来，然拨乱反正又不能无为而治，必大举行气之品以辅之。则补者不至泥而不行，故加陈皮以利肺金之逆气，半夏以疏脾土之湿气，而痰饮可除也，加木香以行三焦之滞气，缩砂以通脾肾之元气，而膹郁可开也，四君得四辅而补力倍宣，四辅有四君而元气大振，相得而益彰矣。”可见，该方健脾运脾，行气消痞，恰合病机。

CAG是由多种因素造成的，其发病与幽门螺杆菌感染、环境因素、胆汁反流、免疫、遗传、年龄、高盐及低维生素饮食等密切相关[12]。其中，环境因素至关重要。已有研究表明，胃黏膜微环境中炎症反应发生与NO的产生关系密切，其低表达状态下能介导并维持胃黏膜的微循环血流作用正常，而NO的过表达则可通过诱导炎性细胞浸润和水肿形成进一步增强组织损伤。胃黏膜中NO的产生与胃黏膜组织eNOS、iNOS的表达和激活关系密切[9，13]。其中，eNOS是一种在胃黏膜中稳定表达的内皮型NOS，生理状况下，其产生的NO可增加血管舒张和血流的保护作用，减少微循环中内皮-白细胞相互作用，进而促进胃黏膜的修复和胃黏膜血流量的调节[14]。而iNOS作为一种诱导型NOS，是NO合成过程中的限速酶，在正常组织中大量存在，iNOS激活时，酶的活性能维持较长时间，并释放大量NO，进而激活大量炎症介质的生成，加重炎性反应，导致胃损伤[15]。有研究表明，香砂六君子汤可通过降低iNOS表达，减少NO生成，进而降低IL-6、TNF-α等炎症因子的表达，以达到减轻慢性萎缩性胃黏膜炎症的效果[16]。此外，SELP、LECAM-1、ET-1作为典型的促炎因子，ET-1是一种强效缩血管因子，在胃肠道中有广泛分布，可调节胃黏膜血流量，在黏膜损伤情况下可大量释放；LECAM-1的表达可促进白细胞与内皮细胞的黏附，并向炎症部位游走；而SELP能促进血小板聚集、黏附，血小板数量增加，功能亢进，致使黏膜缺血、缺氧而促进炎症反应发生。

本研究结果显示，与空白组比较，模型组大鼠iNOS基因和蛋白表达显著升高，eNOS基因和蛋白表达显著降低，胃黏膜组织NO、SELP、LECAM-1、ET-1含量显著升高，提示CAG胃黏膜损伤与NOS表达水平改变进而使下游炎性介质NO、SELP、LECAM-1、ET-1含量升高有关，而各药物干预组大鼠逆转了模型组大鼠一般生存状况及胃黏膜组织病理改变，其中尤其以香砂六君子汤高剂量组最显著，高剂量香砂六君子汤显著下调iNOS基因及蛋白表达，上调eNOS基因及蛋白表达，同时降低下游炎性介质NO、SELP、LECAM-1、ET-1的含量，减轻胃黏膜炎性反应，促使胃黏膜微环境得到改善，进而发挥胃黏膜保护作用。

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Effects ofDecoction on Levels of Gastric Mucosa-related Factors of Chronic Atrophic Gastritis Rats

BAI Min1, CHENG Yingxia1, DUAN Yongqiang1,2, WANG Liyuan1,3, YANG Xiaoyi1, GONG Zihan1, MA Jun1

To investigate the effects ofDecoction on the expressions of iNOS and eNOS in gastric mucosa and the contents of SELP, LECAM-1 and ET-1 in the downstream of chronic atrophic gastritis (CAG) rats; To explore the molecular mechanism of its treatment of CAG.Totally 120 healthy Wistar rats of SPF grade were randomly divided into blank group and CAG model group. CAG model rats were made by MNNG+ranitidine+anorexia method. According to random number table method, they were divided into model group, vitacoenzyme group andDecoction high-, medium-, low-dosage groups. Model group and blank group were given 2 mL distilled water;Decoction groups were given 24, 12, 6 g/(kg•d)Decoction respectively; vitacoenzyme group was given 0.3 g/(kg•d) vitacoenzyme, continuous administration for 120 days. The changes of general living conditions and pathological changes of gastric mucosa in each group were observed. The expression of iNOS, eNOS gene and protein in gastric mucosa were detected by real-time fluorescent quantitative PCR and Western blot. The contents of NO, SELP, LECAM-1 and ET-1 in gastric mucosa were detected by ELISA.Compared with the blank group, the rats in the model group had a relatively poorer living condition, thinner gastric mucosa, fewer glands in the lamina propria, loose glands, irregular arrangement, scattered inflammatory cell infiltration, significant increase of iNOS gene and protein expression, significant decrease of eNOS gene and protein expression, and significant increase of NO, SELP, LECAM-1 and ET-1 contents in gastric mucosa, with statistical significance (<0.05). Compared with the model group, the general living conditions of the rats inDecoction groups and vitacoenzyme group were improved in varying degrees. The gastric mucosa was still thin; the glands in the lamina propria increased; the inflammatory infiltration was reduced; the expression of eNOS gene and protein in the gastric mucosa significantly increased; the expression of iNOS gene and protein was significantly reduced; the contents of NO, SELP, LECAM-1 and ET-1 in the gastric mucosa were reduced;Decoction high-dosage group was significant, with statistical significance (<0.05).Decoction may down-regulate the expression level of iNOS and up-regulate the expression level of eNOS in gastric mucosa of CAG model rats, so as to inhibit the secretion of downstream factors of NO, SELP, LECAM-1 and ET-1, and then regulate the homeostasis of inflammatory microenvironment of gastric mucosa of CAG model rats to play a role in protecting gastric mucosa.

Decoction; chronic atrophic gastritis; NO; iNOS; eNOS; SELP; LECAM-1; ET-1; rats