基于复杂网络的高血压及血压正常高值人群中医症状与西医指标关联性分析

2020-11-19石玉琳胡晓娟李军屠立平崔骥崔龙涛黄景斌许家佗

中国中医药信息杂志 2020年11期

石玉琳，胡晓娟，李军，屠立平，崔骥，崔龙涛，黄景斌，许家佗

石玉琳1，胡晓娟2，李军1，屠立平1，崔骥1，崔龙涛1，黄景斌1，许家佗1

1.上海中医药大学基础医学院，上海 201203；2.上海中医药大学上海中医健康服务协同创新中心，上海 201203

探讨高血压及血压正常高值人群中医临床症状、西医理化检测指标的差异及关联性，为高血压中西医结合病证诊断提供依据。选取高血压人群及血压正常高值人群，分析其中医四诊量表信息及西医指标，运用改进的节点收缩法筛选核心中医症状及西医指标，利用Cytoscape3.40、Pajek64 5.07进行网络可视化及复杂网络分析；运用复杂网络方法，分别构建2组人群复杂综合网络Gall及核心中医症状网络GChinese、西医指标网络Gwest、症状-指标联合网络GChinese-Gwest，分析网络结构，并做关联分析。复杂网络分析显示，血压正常高值组综合网络Gall网络节点较高血压组有更高的聚集系数，高血压组网络有较大的网络集中度、特征路径长度及网络异质性；高血压组及血压正常高值组分别筛选出10个核心症状，二者有7个共有症状，筛选出的10个西医理化检测指标完全相同；症状-指标关联分析显示，2组有共同的白苔和黄苔与舒张压、嗜碱性粒细胞、单核细胞等指标的关联。高血压与血压正常高值人群在症状指标关联性上存在共性特征趋势，症状和指标及其关系有共同表现；复杂网络方法适用于中医症状、西医指标数据联合分析，通过构建相应的症状-指标联合网络，可用于临床中西医结合病证诊断。

复杂网络；节点收缩法；高血压；血压正常高值；症状；指标；关联分析

高血压是心脑血管疾病的重要危险因素。流行病学研究表明，血压水平与心血管危险事件呈连续、独立、直接的正相关关系，其并发症有着较高的致残率和致死率[1]。血压正常高值较血压理想人群有着较高的心血管危险因素聚集，其心血管病死亡风险较正常人群增加17%[2]，其代谢综合征发生率明显高于正常人群[3]。单纯分证论治不足以构建高血压病的中医理论体系[4]。本研究采用复杂网络方法，筛选高血压及血压正常高值人群核心症状、西医指标，结合各指标临床意义，探讨中西医诊断模式在症状、指标方面的关联性，为高血压病及血压正常高值的病证结合诊断提供依据，也为中医病证诊断模式发展提供新思路。

1 资料与方法

1.1 病例来源

选择2015年1月－2018年12月上海中医药大学附属曙光医院体检中心高血压患者337例（高血压组）及血压正常高值者1237例（血压正常高值组）。

1.2 诊断标准

参照《中国高血压防治指南2010》[5]制定西医诊断标准。120 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa）≤收缩压≤139 mm Hg和/或80 mm Hg≤舒张压≤89 mm Hg为血压正常高值；在未使用降压药情况下，非同日3次测量血压，收缩压≥140 mm Hg和/或舒张压≥90 mm Hg为高血压；收缩压≥140 mm Hg且舒张压＜90 mm Hg者为单纯收缩期高血压。

1.3 纳入标准

①符合上述西医诊断血压正常高值及高血压诊断标准者；②能有效配合完成中医问诊，中西医检查资料完整者；③患者自愿参加本研究，并签署知情同意书。

1.4 排除标准

①合并严重心脑血管疾病、内分泌疾病、血液系统疾病及肿瘤；②合并肝、肾功能不全及其他严重疾病；③中医四诊信息和/或西医体检指标信息缺失。

1.5 临床症状信息及理化检测指标采集

采用上海中医药大学“863计划”亚健康研究课题组设计的《中医临床四诊信息记录表》（著作权号2016Z11L025702）进行临床症状信息采集，包括精神、寒热、饮食、大小便、舌质、舌苔及脉象等25个大类，272个指标。由上海中医药大学规范化培训研究人员为调查员，确保指标判读的一致性和准确性。

临床检测指标主要包括血、尿常规，肝、肾功能，肿瘤标志物，心电图，影像学检查等共计173项检查指标。

1.6 数据规范化录入及提取

对数据进行管理，分别建立症状及西医指标数据集。将所有症状与理化检测指标数据二值化，《中医临床四诊信息记录表》中有此症状计“1”，无此症状计“0”；西医理化检测指标定性数据阴性计“0”，阳性包括弱阳性（+）、强阳性（++或+++）均计“1”，定量数据在正常范围内计“0”，高于或低于正常范围计“1”。汇总提取症状及理化检测指标数据共445项。

1.7 数据准备及复杂网络构建

利用MATLAB R2016a处理二值化数据生成矩阵及三元组，将三元组数据导入Cytoscape3.40，分别绘制高血压组及血压正常高值组症状-指标综合网络图Gall，并做网络结构分析；用Pajek64 5.07可视化筛选出的核心节点网络图。网络图中各节点代表各症状及西医指标，边表示节点间存在相互作用关系。连边的权值表示2个指标同时出现的次数，权值越大表明2项指标联系越紧密，根据节点连边的权值之和（即强度）绘制节点大小及边的粗细，编辑定义各节点颜色及其标签，选择恰当输出方式，完成各网络构建。

1.8 统计学方法

1.9 复杂网络分析

节点收缩法基本思想是将网络中的节点逐个收缩，比较网络凝聚度变化，从而对节点重要性进行排序。本研究中，统计网络中各节点的度（DE）、聚集系数（CC）、网络集中度（NC）、特征路径长度（CPL）、网络异质性（NH），采用边权之和作为点权，综合考虑节点的度、强度及边的权值，此种处理方法与直观上判断网络中症状、指标节点重要性考虑因素基本一致。利用MATLAB软件将二值化数据采用改进的节点收缩法进行处理，使用Floyd算法计算网络最短距离，综合计算加权网络中节点的重要性，按其节点重要性进行排序筛选出核心症状、指标数据。节点重要性定义为IMC（Vi），公式如下。

2 结果

2.1 一般资料

高血压组337人，血压正常高值组1237人，男性比例均高于女性（＜0.01），高血压组年龄＞血压正常高值组（＜0.01），2组性别、收缩压、舒张压、年龄情况见表1。

表1 2组受试者一般资料比较

组别例数性别[例（%）]收缩压（±s，mm Hg）舒张压（±s，mm Hg）年龄（±s，岁）男女高血压组 337263（78） 74（22）143.91±12.3088.50±8.8743.96±15.66 血压正常高值组1237843（68）394（32）126.17± 6.92*77.78±6.87*34.81±11.80*

注：与高血压组比较，*＜0.01

2.2 综合复杂网络Gall构建与分析

将MATLAB处理后数据导入Cytoscape3.40软件绘制网络图，去除节点自循环及重复边，选择“Edge-weighted spring embedded layout”输出方式得到高血压组综合复杂网络图（见图1，包含285个节点、14 479条边）及血压正常高值组综合复杂网络图（见图2，包含341个节点、22 329条边）。

图1 高血压组综合复杂网络图Gall

图2 血压正常高值组综合复杂网络图Gall

分析综合网络结构，网络特征参数见表2，节点聚集系数与节点度关系见图3、图4。

表2 2组网络特征参数比较

组别CCCPLNCNH 高血压组0.7961.6420.6470.649 血压正常高值组0.8161.6150.6180.637

图3 高血压组CC-DE关系图

图4 血压正常高值组CC-DE关系图

与高血压组比较，血压正常高值组网络节点具有更高的聚集系数，从可视化网络图中亦可看出，血压正常高值组网络节点具有更强的抱团能力，网络中节点的直接邻居节点间互相连接的稠密程度越高。同时，从2组CC-DE关系图可以看出，CC与DE呈负相关，而血压正常高值组网络CC-DE更符合幂律分布（2＝0.063），更倾向于无标度网络，高血压组网络CC-DE则具有较高的线性相关性（2＝0.814）。高血压组复杂网络有着较大的NC、CPL及NH，说明其网络中一些特定节点有着更强的整体连通性，网络具有较高的信息传输性能与效率，同时各节点连接状况具有严重的不均衡性。

2.3 核心子网络构建与分析

由于综合复杂网络结构复杂，不能很好地刻画各节点相互作用关系，需进一步对网络进行精简，从综合网络中提取出子网络矩阵，导入Pajek软件将其可视化，手工微调具体节点位置后，分别构建网络图。

2.3.1 高血压组核心中医症状网络GChinese构建与分析

IMC（Vi）综合考虑节点的度、强度及边的权重，其值大小反映了网络中节点的重要性，根据节点收缩法筛选出高血压组10个核心中医症状，见表3，症状网络见图5。分析核心中医症状网络，关联指标取归一化权值＞0.6的症状对，关联结果见表4。

表3 高血压组核心中医症状及其节点重要性

症状IMC（Vi）症状IMC（Vi）白苔0.997 7 腻苔0.995 2 黄苔0.997 3 酸痛0.993 8 倦怠0.997 2 头晕0.993 1 厚苔0.996 2 左细脉0.991 5 左弦脉0.996 0 目干涩0.988 8

图5 高血压组核心中医症状复杂网络GChinese

表4 高血压组核心中医症状关联分析

症状1症状2权值症状1症状2权值白苔疲倦0.883 3 黄苔厚苔1.000 0 白苔酸痛0.716 7 黄苔腻苔0.883 3 白苔齿痕舌0.666 7 厚苔腻苔0.816 7 白苔左脉弦0.616 7

2.3.2 血压正常高值组中医核心症状网络GChinese构建与分析

根据节点收缩法筛选出血压正常高值组10个核心中医症状见表5，症状网络见图6。分析核心中医症状网络，关联指标取归一化权值＞0.6的症状对，关联结果见表6。2组的10个核心症状中，7个为共有症状，即白苔、黄苔、疲倦、厚苔、腻苔、左弦脉及酸痛，说明血压正常高值人群症状在一定程度上趋向于高血压状态，两者已出现共同的临床表现。

表5 血压正常高值组核心中医症状及其节点重要性

症状IMC（Vi）症状 IMC（Vi）白苔0.999 7 齿龈出血0.997 4 酸痛0.999 3 厚苔0.997 1 黄苔0.999 0 齿痕舌0.996 9 疲倦0.998 6 头疼0.996 8 左弦脉0.998 4 腻苔0.996 6

图6 血压正常高值组中医核心症状网络GChinese

表6 血压正常高值组中医核心症状关联分析

症状1症状2权值症状1症状2权值白苔疲倦1.000 0 白苔齿龈出血0.650 0 白苔酸痛0.983 3 酸痛头疼0.883 3 白苔齿痕舌0.916 7 黄苔腻苔0.822 2 白苔左弦脉0.822 2 黄苔厚苔0.800 0 白苔厚苔0.688 9 黄苔疲倦0.650 0 白苔头疼0.677 8 厚苔腻苔0.683 3

2.3.3 高血压组核心西医指标网络Gwest构建与分析

根据节点收缩法筛选出高血压组10个核心西医指标，见表7，指标网络见图7。分析核心西医指标网络，关联指标取归一化权值＞0.6的指标对，关联结果见表8。

表7 高血压组核心西医指标及其节点重要性

指标IMC（Vi）指标IMC（Vi）收缩压1.000 0 舒张压0.998 9 嗜碱性粒细胞0.999 9 尿酸0.998 8 血小板分布宽度0.999 9 红细胞压积0.998 4 单核细胞%0.999 9 血红蛋白0.998 0 尿pH值0.999 2 体质量指数0.997 5

图7 高血压组核心西医指标网络Gwest

表8 高血压组核心西医指标关联分析

指标1指标2权值指标1指标2权值收缩压嗜碱性粒细胞1.000 0 嗜碱性粒细胞血小板分布宽度0.914 4 收缩压血小板分布宽度0.914 4 嗜碱性粒细胞单核细胞%0.908 3 收缩压单核细胞%0.908 3 嗜碱性粒细胞尿酸0.623 9 收缩压尿酸0.626 9 嗜碱性粒细胞红细胞压积0.602 4 收缩压红细胞压积0.602 4 单核细胞%血小板分布宽度0.828 7

2.3.4 血压正常高值组核心西医指标网络Gwest构建与分析

根据节点收缩法筛选出血压正常高值组10个核心西医指标，见表9，指标网络见图8。分析核心西医指标网络，关联指标取归一化权值＞0.6的指标对，关联结果见表10。结果显示，2组有完全相同的10个核心理化检测指标，不同之处是同一指标在不同网络中其节点重要性大小不同，说明在主要理化检测指标方面，血压正常高值人群和高血压人群具有同样的变化基础，主要差别是同一指标对高血压病与血压正常高值的诊断贡献率不同。

表9 血压正常高值组核心西医指标及其节点重要性

指标IMC（Vi）指标IMC（Vi）舒张压1.000 0 尿pH值0.999 9 收缩压1.000 0 尿酸0.999 8 嗜碱性粒细胞1.000 0 体质量指数0.999 3 单核细胞%1.000 0 红细胞压积0.999 2 血小板分布宽度0.999 9 血红蛋白0.999 2

图8 血压正常高值组核心西医指标网络Gwest

表10 血压正常高值组核心西医指标关联分析

指标1指标2权值嗜碱性粒细胞收缩压0.970 1 嗜碱性粒细胞舒张压0.970 1 嗜碱性粒细胞单核细胞%0.882 0 嗜碱性粒细胞血小板分布宽度0.844 8 单核细胞%舒张压0.882 0 单核细胞%收缩压0.882 0 单核细胞%血小板分布宽度0.761 5 血小板分布宽度舒张压0.844 8 血小板分布宽度收缩压0.844 8

2.4 核心中医症状-西医指标联合复杂网络GChinese- Gwest构建与分析

在临床病证诊断过程中，症状与西医指标关系复杂，仅依靠症状或理化检测指标不能实现病证结合诊断，常需联合宏观症状、微观指标共同完成。因此，针对病证诊断目标，本研究进一步做核心症状与西医理化检测指标间的联合分析。

2.4.1 高血压组核心中医症状-西医指标联合复杂网络GChinese-Gwest构建与分析

高血压组核心中医症状-西医指标联合复杂网络见图9。分析网络，关联指标取归一化权值＞0.5的症状-指标对，关联结果见表11。

注：红色节点代表中医症状，蓝色节点代表西医指标，节点大小表示节点强度

表11 高血压组核心中医症状-西医指标关联分析

症状指标权值症状指标权值白苔收缩压1.000 0 黄苔血小板分布宽度0.685 5 白苔嗜碱性粒细胞0.968 6 疲倦收缩压0.616 4 白苔血小板分布宽度0.911 9 疲倦嗜碱性粒细胞0.597 5 白苔单核细胞%0.867 9 疲倦血小板分布宽度0.566 0 白苔尿酸0.610 1 疲倦单核细胞%0.540 9 白苔红细胞压积0.603 8 腻苔收缩压0.566 0 厚苔收缩压0.635 2 腻苔嗜碱性粒细胞0.540 9 厚苔嗜碱性粒细胞0.597 5 腻苔血小板分布宽度0.496 9 厚苔单核细胞%0.566 0 酸痛收缩压0.553 5 厚苔血小板分布宽度0.540 9 酸痛嗜碱性粒细胞0.534 6 黄苔嗜碱性粒细胞0.761 0 酸痛单核细胞%0.503 1 黄苔单核细胞%0.704 4 酸痛血小板分布宽度0.503 1

2.4.2 血压正常高值组核心中医症状-西医指标联合复杂网络GChinese-Gwest构建与分析

血压正常高值组核心中医症状-西医指标联合复杂网络见图10。分析网络，关联指标取归一化权值＞0.5的症状-指标对，关联结果见表12。

由2组人群症状-指标关联分析可知：高血压组关联24对症状-指标对，血压正常高值人群关联13对，验证了高血压组人群其症状或指标异常范围更广、程度更高。两者共有的症状-指标对为白苔和黄苔与舒张压、嗜碱性粒细胞、单核细胞等指标间的关联，说明2组人群在宏观与微观层面有相同之处。汇总以上结果，得出2组人群核心症状-指标关联分析结果见图11。

注：红色节点代表中医症状，蓝色节点代表西医指标，节点大小表示节点强度

图10 血压正常高值组核心中医症状-西医指标复杂网络GChinese-Gwest

表12 血压正常高值组核心中医症状-西医指标关联分析

症状指标权值症状指标权值白苔舒张压1.000 0 白苔红细胞压积0.506 0 白苔收缩压1.000 0 黄苔舒张压0.606 0 白苔嗜碱性粒细胞0.970 1 黄苔收缩压0.606 0 白苔单核细胞%0.877 6 黄苔嗜碱性粒细胞0.583 6 白苔血小板分布宽度0.838 8 黄苔单核细胞%0.529 9 白苔尿酸0.562 7 黄苔血小板分布宽度0.503 0 白苔尿pH值0.525 4

注：红色节点代表中医症状，蓝色节点代表西医指标

3 讨论

随着大数据、人工智能技术的发展，利用现代计算机技术、信息采集分析技术及数据挖掘技术，应用神经网络、贝叶斯等方法，引入专家知识库，通过提取分析特征建立最优的分析模型，是智能化中医辅助诊疗的关键所在。基于信息化、标准化、客观化的现代化四诊技术，建立集医学信息分析、评价、预测及辅助决策于一体的平台具有可行性。高血压病中医证素及症状、体征分布具有一定的规律[6]。本研究采用复杂网络方法，通过构建高血压及血压正常高值人群症状及指标的复杂网络，研究中医核心症状与西医指标的关系，探讨中西医诊断模式症状、指标的关联性，为进一步深入的病证结合诊断模式提供参考，对实现面向临床应用的中西医融合诊断有重要意义。

现代化中医诊断模式正面临现代疾病及大量临床检测指标数据的外部环境，如何既保持中医辨证特色，又合理有效地应用现代医学指标数据，是目前中医诊断领域发展面临的主要技术难题。复杂网络是复杂系统的基本框架和高度拓扑抽象，是研究系统复杂性的方法和视角，可过滤冗余信息，保持并突出复杂系统内部关联特征[7]。复杂网络在彩色图像分割[8]、中医多标签数据特征选择[9]等诸多研究中都取得了一定效果。本研究将改进节点收缩法应用于高血压和血压正常高值的症状、指标及两者关系的分析，结果显示该方法具有较好的适用性。

在中医症状方面，筛选出的10个核心症状中2组人群有7个共有症状，在一定程度上说明血压正常高值人群在症状上已趋向于高血压状态。血压正常高值组独有症状为齿龈出血、齿痕舌及头疼，多提示气虚或痰湿内蕴，高血压组独有症状为头晕、左脉细、目干涩，多提示阴虚阳亢。高血压以肝系证候为主，初期实证居多，中后期多由肝系实证转变为肝肾虚实夹杂证，存在由实转虚的病机转变[10]。由气虚进一步演变为阴虚，或痰湿演变为痰热，若病情加剧，内热化火化燥，引起体内阴虚火旺或肝阳上亢，从证候演变角度能很好地解释其独有症状，属常见病理演变过程。

在西医检测指标方面，红细胞压积[11]、尿pH值[12]、尿酸[13]等与高血压关系密切。症状-指标联合分析网络显示，高血压组形成了以收缩压、嗜碱性粒细胞、单核细胞百分比及血小板分布宽度为中心关联疲倦、酸痛、头晕、厚苔、腻苔为主的网络，血压正常高值组形成了收缩压、舒张压、单核细胞百分比、嗜碱性粒细胞及血小板分布宽度为中心关联疲倦、酸痛、厚苔、腻苔为主的网络。单核细胞、嗜碱性粒细胞参与过敏反应、炎症反应等[14-15]。单核细胞是机体防御系统的重要组成部分，可诱导淋巴细胞产生特异性免疫反应，研究表明，炎症能促进高血压和动脉粥样硬化的发生、发展[16]，且高血压患者增加的内皮机械牵张能激活和促进单核细胞分化[17]。高血压可引起血小板活化，研究表明，血压正常者血小板分布宽度明显高于高血压患者[18]。此3项西医指标均与炎症及免疫力低下有关，关联的症状疲倦、酸痛、头晕、厚苔、腻苔等也与机体反应相对应。

综合分析，症状是中医辨证的主要依据，临床理化检测指标是病理机制的重要反映，两者综合构建的网络结构反映了证候与病理机制的内在关系。2组人群在核心中医症状、西医指标及其网络结构上均有很大相似性，表明二者具有一定的共性临床表现和病理机制，血压正常高值人群是高血压人群的极高危人群，也说明2组人群症状组合的相似性和差异性，为临床辨证论治提供依据。因此，对于血压正常高值人群，根据中医治未病理念，应及时采取一定治疗措施，有效防止疾病发展及演变。复杂网络的研究方法可为跨越中西医理论范式、实现以数据关系为核心的病证结合诊断模式，提供新思路和可行方法。

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Correlation Analysis on TCM Symptoms and Western Medicine Indexes of Hypertension and People with High Normal Blood Pressure Based on Complex Network

SHI Yulin1, HU Xiaojuan2, LI Jun1, TU Liping1, CUI Ji1, CUI Longtao1,HUANG Jingbin1, XU Jiatuo1

To explore the difference and correlation of TCM clinical symptoms, physical and chemical examination indexes of Western medicine in patients with hypertension and high normal blood pressure; To provide basis for the diagnosis of hypertension by combining diseases and syndromes of TCM and Western medicine.People with hypertension and people with high blood pressure were selected to analyze the information of the four diagnostic scales of TCM and the physical examination indexes of Western medicine. Improved node contraction method was used to screen the core symptoms indexes, and Cytoscape3.40 and Pajek64 5.07 software were used for network visualization and complex network analysis. The complex comprehensive network Galland TCM core symptom network GChinese, the Western medicine indexes network Gwest, and the symptom-index joint network GChinese-Gwestwere respectively constructed for the two groups to analyze the network structure and make correlation analysis.In terms of the complex network structure, the comprehensive network Gallof the high normal blood pressure group had a higher clustering coefficient (CC), while the complex network of hypertension group had a large network centralization (NC), characteristic path length (CPL) and network heterogeneity (NH). Ten core symptoms were screened for the hypertension group and the high normal blood pressure group respectively, with 7 common symptoms, while the 10 indexes screened out were exactly the same. The results of the symptom-index conjoint analysis of hypertension group and the high normal blood pressure group showed that both of them had a common association between white and yellow coating with diastolic blood pressure, basophil, mononuclear cells and other indexes.Hypertension and high normal blood pressure have a common characteristic trend in the correlation of symptom-index; there are common manifestations of symptoms and indexes and their relationship as well. The complex network method is applicable to the complex data analysis of TCM symptoms and Western medicine indexes. By constructing the corresponding symptom-index joint network, it can be used in the clinical diagnosis integrating diseases and syndromes of TCM and Western medicine.

complex networks; node contraction method; hypertension; high normal blood pressure; symptoms; indexes; correlation analysis