苏雪珊

摘 要：目的：分析研究某厂家注射用头孢地嗪钠质量控制方法的效果。方法：采用法定检验方法进行样品研究，对检验结果加以分析。结果：抽取了152批次样品，合格率96%，不合格品全部为溶液澄清度。样品的浊度值与乙醇、丙酮的峰面积值呈线性关系（r=0.9956）;头孢地嗪钠依据现行标准难以将杂质洗脱出来。质量控制建议采用梯度洗脱方式，优化色谱方法，使质量标准更为合理有效。结论：注射用头孢地嗪钠的质量基本能达到现行质量控制标准。探索性研究提示检测方法存在缺陷，影响到杂质检出，需完善质量控制方法，以确保产品质量。

关键词：注射用头孢地嗪钠;质量控制;药品质量

0 引言

头孢地嗪钠（cefodizime sodium）作为第三代头孢菌素，是首个具有免疫增强作用的抗生素，特别适用于免疫功能低下者的患者。注射用头孢地嗪钠均为无菌原料直接分装。本次研究对市场上注射用头孢地嗪钠进行抽验，分析质量问题，评价药品的质量控制方法，以明确产品质量提高的方向。

1 检测仪器与药样

1.1 检测仪器

Waters UPLC液相色谱仪、20A高效液相色谱仪;GC/Polaris Q型气质分析仪;imeter浊度分析仪。

1.2 药样

头孢地嗪钠检测样品来自于某公司，共计152批次。测定所用磷酸二氢钾、磷酸氢二钠采用了实验室分析纯。检测所用乙腈为色谱纯;检测所用水采用了超纯水。

2 方法

2.1 依据

参考《中国药典（2015）》，依据国家食品药品监督管理局相关的标准实施检验。

2.2 探索性分析

依据检验结果，针对药品安全性、有效性，分析质量控制方法，针对溶液的澄清度作探索性分析。

2.2.1 测定物质Ⅰ洗脱方法

①UPLC梯度：试验条件：色谱柱规格100mm×2.1mm，1.8?m，WatersHSST3;缓冲液：磷酸盐为流动相A，乙腈为流动项B。线性梯度洗脱;流速：0.8mL/min;波

长：220nm;温度：30℃;采集样品后，缓慢注入液相色谱仪，输出色谱图;

②HPLC梯度：试验条件：色谱柱规格250mm×4.6mm，5?m：AgilentXDBC18;缓冲液：磷酸盐为流动相A，乙腈为流动相B。线性梯度洗脱;流速：0.6mL/min;温度：

35℃;波长：215nm;将样量注入液相色谱仪，生成色谱图。

2.2.2 测定挥发性物质方法

测定条件：色谱柱规格40.0m×0.20mm，0.30?m;介质He，速度：1.2mL/min;温度200℃;分流比8：1;升温曲线：起始温度40℃，保持10min，温升速度15℃/min，至180℃持续20min。顶空温度120℃，保持25min;取样1mL;轰击源（EI）电压70eV，温度250℃，质量分辨率1amu，扫描范围50-650。

3 结果

3.1 检验结果

依据头孢地嗪钠现行的质量检验标准，本次检测的152个样品中，有6个不符合质量标准，质量合格率96%。不符合项目为溶液的澄清度。

3.2 探索性研究

3.2.1 杂质谱分析

本次研究为了更加全面、真实地体现头孢地嗪钠样品存在的杂质谱，对照标准，改进了测定方法，体现出更好的洗脱效果。本次研究采用了分离效果更明显的梯度UPLC法，并结合HPL方法。测定方法与《中国药典（2015年版）》相比，洗脱方式具有优势，可以洗脱出溶液中强保留的多种杂质。

对比头孢地嗪钠样品中的杂质谱可以作为评价企业质量控制的依据。本次研究结果表明，借助对液相系统以及QTof系统的分析结果，可以确定磷酸盐液相的杂质含量。本次测定结果表明，注射用头孢地嗪钠样品存在13种杂质，依据质谱图，对于雜质依据结构以及来源实施了分类，包括3位侧链改变后的开环物，头孢地嗪同分异构体等。杂质谱研究结果表明，主要杂质源于合成中的粗原料，合成中产生的副产物，降解后产生的产物。杂质包含多种异构体，这导致头孢地嗪发生改变生成的异构体。抗生素构造异构体生成的杂质，主要物质为Δ3异构体，还有部分立体异构体。抗菌活性的消失或弱化与对映异构体与顺反异构体的存在有关。头孢地嗪分子的C7位有甲氧亚胺键。这一物质在碱性条件下，或经紫外光作用后，最初的顺式结构（Z型）会有所改变，变为反式异构体（E型），抗菌活性会发生弱化;Δ3异构体不具有抗菌活性。头孢菌素合成后，在贮藏中6与7位碳会发生差向异构化，产生出6R，7S-异构体等物质，这会导致原有的抗菌活性降低。此类反应在碱性条件下更易于实现。头孢地嗪在碱性作用下，降解后会产生多种同分异构体的头孢地嗪。对同分异构体加以分析表明，样品中含有2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸（MMTA），此类杂质来源于起始原料，也可以源于降解过程。

3.2.2 澄清度与乙醇、丙酮存在的相关性

本次研究结果表明，不合格品的发生原因全部是溶液的澄清度没有达到标准。查阅相关研究文献表明，注射用头孢菌素溶液的澄清度与含有微量的乙醇、有关。依据中国食品药品检定研究院下发的“注射类粉针剂乙醇、丙酮含量检测方法”，本次研究选择了GC-MS方法，研究样品中不同类别挥发性物质的含量，并研究挥发性成分与浊度的相关性，结果表明引发澄清度不合格的物质为乙醇、丙酮。样品采用纯化水经过冲洗后，在室温条件下干燥，转入洁净的顶空瓶，分析乙醇、丙酮挥发性成分。研究表明，选择不合格样品，分别放置tR=1.86min、tR=5.34min、tR=13.69min。在放置不同时间段后检查挥发物含量，结果表明不合格品的比例要高于合格样品，影响合格的主要杂质是乙醇、丙酮。取不同浊度值的样品，分析浊度值，借助GC-MS计算挥发性物质的峰面积（如表1所示），确实两者的相关性。回归性分析将浊度值设为纵坐标，tR=1.86min为横坐标，r=0.9956，数据表明浊度值与乙醇、丙酮峰面积存在线性相关性。浊度值与其他色谱不存在明显的相关性。研究结果表明，乙醇、丙酮是引发注射用头孢地嗪钠质量不合格的主要因素。

4 结论

本次研究性抽验分析表明，注射用头孢地嗪钠的质量整体较好，合格率达到了96%，不符合项目的发生原因是溶液的澄清度。采用中国食品药品检定研究院推荐的“注射用粉针剂中乙醇、丙酮残留检测方法”，结果表明导致溶液澄清度不合格的直接因素是残留有一定比例的乙醇、丙酮。结合表明生产企业对于乙醇、丙酮的质量要严格控制，以保证产品质量的可靠性。研究结果表明，当前注射用头孢地嗪钠的合格率还需要进一步提升。依据现行标准，针对物质I的测定方法要加以完善。当前采用检测方法会导致杂质有漏检，建议采用梯度洗脱对物质I测定，以保证质量控制方法更加有效。

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