潘锋

由中国医疗保健国际交流促进会（中国医促会）、中国医促会血液学分会主办，国际血液系统疾病临床医学研究中心/北京大学血液病研究所承办的“中国医促会血液学分会学术年会暨第一届华夏血液及移植论坛”，2020年9月4～5日在深圳举行。中国工程院院士、中国医促会会长韩德民教授在开幕式致辞中表示，年会为国际国内血液学同道学术交流搭建了平台，希望分会在血液学疾病防治、成熟技术下基层、探索血液学防治新技术和学术研究等方面不断取得新的进步。

中华医学会血液学分会主任委员、苏州大学附属第一医院血液科主任吴德沛教授，在9月5日举行的《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（第六次修订版）》（简称“新版诊疗原则”）发布会上接受了笔者采访。吴德沛教授介绍，新版诊疗原则反映了近年来国内外最新侵袭性真菌病（IFD）的临床诊疗研究进展，更加注重实用性和引领性，新增了体外药敏试验、治疗性药物浓度监测相关内容，并对PCR等一些新的IFD检测方法做了推荐，新版诊疗原则的发布将有助于更好地规范IFD诊疗行为。吴德沛教授指出，在血液肿瘤治疗领域尤其是造血干细胞移植领域，预防性药物治疗显著降低了IFD的发生率，提高了患者生存率。

新版诊疗原则更新亮点

吴德沛教授首先介绍了新版诊疗原则的修订背景和意义。中国侵袭性真菌感染工作组于2005年首次制定了血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准及治疗原则，并先后经历多次修订。近年来，血液肿瘤领域出现的一些新治疗手段和方法导致IFD发生风险增高，使IFD高危人群、流行病学、诊治策略等发生了变化，同时IFD的诊断方法也积累了更多的临床研究数据。中国侵袭性真菌感染工作组经过反复讨论，基于近年来国内外IFD研究新的证据，参照欧洲癌症研究和治疗组织—感染性疾病协作组（EORTC-IDG）和美国真菌病研究组（MSG）标准、欧洲白血病白血病抗感染委员会（ECIL）指南等对我国原有IFD的诊断标准与治疗原则进行了修订。新版诊疗原则结合中国国情纳入了中国的循证医学证据和经验，如预防性治疗和经验性治疗等，提出了适合中国人群的IFD诊疗标准。

吴德沛教授介绍说，修订诊疗原则的目的首先是有利于规范IFD诊疗行为，有利于全国不同地区不同级别的医院尽快接近或达到同质化水平。二是新版诊疗原则对IFD疾病的含义、诊疗方法、检测方法等再次做了明确或新的推荐，有利于在全国范围开展研究工作和国际交流。新版诊疗原则对IFD流行病学部分进行了修订，治疗方面则仍按预防治疗、经验治疗、诊断驱动治疗及目标治疗的策略进行修订，诊断体系上保留了确诊、临床诊断、拟诊及未确定的诊断分层，新增了体外药敏试验、治疗性药物浓度监测相关内容。

吴德沛教授说，随着科技的进步和研究方法的改进，每个医学学科领域都会不断出现新成果新进展，因此指南、共识、诊疗原则也需要与时俱进，紧跟时代步伐及时更新。最新发布的第六版诊疗原则是第五版的延续，纳入了多个近年来国内外最新的IFD临床研究证据，主要“亮点”是从以下几个方面较好地反映了IFD的诊疗进展和成果。一是近年来不断有新的分子靶向药物问世并开始应用于血液肿瘤治疗，但肿瘤分子靶向治疗后由于患者免疫功能发生了变化导致感染真菌风险增加，IFD发生率增高。新版诊疗原则在有关IFD危险因素中重新定义了IFD高危人群，将接受肿瘤分子靶向治疗的患者纳入了高危人群。

第二是近年来IFD诊断进展较快，从低分辨CT发展到高分辨CT，提高了影像学诊断的准确性，PCR、二代测序技术等的应用为临床提供更多的检测手段和诊断参考，这些新技术在新版诊疗原则中都给予了推荐。

第三是为使对真菌的治疗更加有针对性，新版诊疗原则建议进行体外药敏试验，以更好地指导临床应用药物。中国医院侵袭性真菌病监测网（CHIF-NET）2015～2017年的药敏监测数据显示，白念珠菌和近平滑念珠菌对唑类敏感性总体保持敏感，但热带念珠菌对氟康唑和伏立康唑的敏感性下降，光滑念珠菌对伏立康唑的敏感性有所下降，耐药比例可高达50%。同时，CHIF-NET也监测到棘白菌素耐药的光滑念珠菌和热带念珠菌菌株，唑类耐药的曲霉菌总体较为少见。

第四是由于不同药物之间存在相互作用，不同患者个体之间存在药物代谢和免疫学等方面的差异，新版诊疗原则中新增了治疗性药物浓度监测的推荐，建议通过药物浓度监测来评估用药是否真正达到了有效治疗浓度。

IFD是血液肿瘤重要死亡原因

吴德沛教授介绍说，真菌是广泛存在于自然界的一种生物，大部分时间真菌与人“和平共处”，只有在机体免疫功能低下时，部分真菌才会侵袭人体并导致器官损害和疾病。IFD是指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖并导致炎症反应及组织损伤的感染性疾病，IFD增加了患者的疾病负担和经济负担。念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD最常见的致病菌，真菌血症以念珠菌多见，肺部IFD以丝状真菌为主，其中曲霉菌是主要致病菌。CHIF-NET的2015～2017年监测数据显示，在从全国77家医院念珠菌血症患者中分离鉴定出的4010株念珠菌中，最常见的病原菌依次为白念珠菌，占32.9%，近平滑念珠菌，占27.1%，热带念珠菌，占18.7%，光滑念珠菌，占12.0%，但在内科住院病房分离的菌株中最常见的是热带念珠菌，占37.3%。近年来随着唑类药物预防的广泛应用，非曲霉菌属丝状真菌的比例呈现升高趋势。

吴德沛教授介绍，国内前瞻性多中心流行病学研究（CAESAR研究）显示，在中国接受一般化疗的血液恶性肿瘤患者中，确诊和临床诊断IFD的总发生率为2.1%，其中骨髓增生异常综合征（MDS）/急性髓细胞白血病（AML）的IFD发生率最高。接受造血干细胞移植的患者中确诊和临床诊断IFD的发生率7.7%，拟诊IFD为19%，在移植6個月后异体造血干细胞移植确诊和临床诊断IFD累计发生率显著增高。

吴德沛教授强调，IFD是血液系统恶性肿瘤重要死亡原因之一，造血干细胞移植后患者因各种并发症而死亡的总病死率约为15%，而IFD相关病死率可高达30%～50%。国内多中心研究数据显示，血液恶性疾病接受化疗患者总病死率仅为1.5%，确诊和临床诊断的IFD患者病死率为11.7%。造血干细胞移植后死亡病例中18.6%为IFD相关，造血干细胞移植合并确诊IFD、临床诊断IFD和拟诊IFD病死率分别为31.3%、21.7%和22.9%。IFD对异体造血干细胞移植患者生存具有显著影响，IFD相关病死率为16.2%，显著高于自体造血干细胞移植。

吴德沛教授介绍说，IFD的主要危险因素包括：一是血液恶性肿瘤患者需要接受放化疗或造血干细胞移植，整个治疗过程中极大地抑制了患者的免疫功能，从而导致IFD感染风险增加。患者由于免疫功能较差，一旦发生IFD后如不给予及时有效治疗将产生严重后果。二是接受造血干细胞移植的患者长期处于免疫低下状态，在治疗原发疾病的同时其机体免疫功能需要相当长的一段时间才能恢复。三是一些抗病毒药物导致骨髓抑制，以及重度粒细胞缺乏、超过10天的长时間粒细胞缺乏、应用免疫抑制剂或移植后出现移植物抗宿主病（GVHD）等。四是是患者有糖尿病等合并症，以及未在全环境保护条件下接受化疗或造血干细胞移植。

吴德沛教授特别介绍说，近年来肿瘤分子靶向治疗药物的应用也导致IFD风险增高。肿瘤分子靶向治疗虽然改善了血液恶性肿瘤患者的预后，但由于会影响到患者的免疫功能而导致真菌感染风险增加和IFD。国外一项研究显示，在接受布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂治疗的复发/难治慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中，IFD发生率可达7.1%，其中81.8%为曲霉菌，多数发生在BTK抑制剂使用的前3个月之内。此外，发生IFD的患者中40%有中枢神经系统累及，因此肿瘤分子靶向治疗是一把“双刃剑”，其所致的IFD高风险给临床工作带来了巨大的挑战。

预防治疗降低IFD发生率

吴德沛教授介绍说，新版诊疗原则将IFD诊断仍分为确诊、临床诊断、拟诊和未确定4个级别，每个级别都有具体的诊断标准。确诊IFD分为深部组织真菌感染和真菌血症，临床诊断、拟诊和未确定需综合宿主因素、临床标准和微生物学标准判定。目前IFD诊断最大的难点是发现病原菌，影像学和微生物学检查在IFD临床诊断中具有重要意义。影像学检查是目前IFD诊断的重要手段，有助于判断感染部位、病灶数量和大小、局部浸润、感染类型，指导CT引导穿刺活检以及相应部位支气管镜检和肺泡灌洗，是IFD临床诊断重要参照标准之一。肺部是IFD常见的损害器官，但当影像学表现不典型时仅凭影像学诊断IFD仍存在一定困难。

真菌抗原检测是IFD诊断的重要微生物学检查，其中半乳甘露聚糖试验（GM试验）和（1，3）-β-D-葡聚糖试验（G试验）在新版诊疗原则中都被推荐做为IFD早期诊断的重要筛选指标，多聚酶链反应（PCR）检测真菌核酸，可以帮助在确诊患者的无菌组织中进一步确定病原，但GM试验、G试验、PCR试验也都各有其不足，需要结合临床、影像学检查综合判断。尽管PCR检测血液及BALF中核酸在IFD的诊断中具有较好的敏感度和特异度，但由于缺乏标准化的试剂盒，目前仅推荐作为辅助IFD诊断的微生物学证据。二代测序技术（NGS）对于明确诊断有困难的疑难病例，有助于排除IFD诊断。

吴德沛教授说，新版诊疗原则建议IFD治疗仍遵循预防治疗、经验治疗、诊断驱动治疗及目标治疗的四级治疗策略，预防治疗包括初级预防和再次预防。在血液恶性肿瘤治疗领域尤其是造血干细胞移植领域，预防性药物治疗显著降低了患者IFD的发生率，提高了患者生存率。

吴德沛教授介绍，初级预防是指具有IFD高危因素的患者，出现感染症状前预先应用抗真菌药物预防IFD发生。研究提示IFD发生率大于5%的人群通过抗真菌预防治疗获益，IFD发生率大于10%的高危人群获益显著。国内多中心研究提示，恶性血液病接受化疗患者依据IFD独立危险因素将患者分为三组，高危组IFD发生率为17.5%，中危组IFD发生率为6.4%，低危组IFD发生率为1.2%，高危组和中危组患者抗真菌预防治疗获益。造血干细胞移植患者接受预防治疗能显著降低IFD发生和系统性抗真菌药物使用。再次预防是指对既往具有确诊或临床诊断IFD病史的患者，在IFD达到完全或部分缓解后再次接受化疗或造血干细胞移植时，给予抗真菌药物以预防再次发生IFD。

吴德沛教授介绍，经验治疗以持续粒细胞缺乏伴发热且广谱抗菌药物治疗4～7 d无效，作为启动治疗的主要标准，推荐适用于IFD高危患者，血液病患者IFD病原体中曲霉菌多见，因此经验性抗菌治疗药物一般选择覆盖曲霉菌的广谱抗真菌药物。诊断驱动治疗是指患者在无临床感染症状或出现广谱抗菌药物治疗无效，或尚未达到确诊或临床诊断IFD等情况时给予抗真菌治疗。与经验治疗比较，诊断驱动治疗更适合于IFD低危患者。IFD目标治疗是指患者达到临床诊断或确诊标准进行抗真菌治疗，由于感染病原菌较为明确，可依据真菌种类、药物抗菌谱、患者具体情况选择用药。

吴德沛教授说，新版诊疗原则通过给所有的血液病患者“画像”，将患者分为真菌感染高危、中危、低危人群，然后根据危险度分层来决策诊断和治疗方案，从而实现精准治疗。对高危患者进行预防性治疗可以减少IFD发生和相关死亡，而低危患者由于IFD发生率很低就不一定需要十分积极地采取预防治疗措施，以避免出现药物毒副作用和耐药等问题。

吴德沛教授介绍，新版诊疗原则新了增体外药敏试验、治疗性药物浓度监测相关内容。通常实验室进行真菌药敏试验的目的是为检测获得性耐药，避免或减少临床治疗失败。新版诊疗原则建议实验室并非要对所有分离株进行常规药敏试验，只有来自严重感染部位的分离株，需要长期抗真菌治疗的分离株，或抗真菌治疗过程中需要药敏试验的分离株才需要进行真菌药敏试验。此外如果真菌耐药与治疗失败相关，则实验室应及时完成真菌药敏试验。

吴德沛教授认为，IFD诊疗是一个从预防到治疗的全链条过程，预防比治疗更重要，因为一旦确诊IFD后再进行治疗的费用是巨大的且患者要承受更多的疾病痛苦。目前，临床所见真正能够达到确诊IFD标准的患者比例并不高，对这类患者的治疗目标是彻底治愈IFD，减少IFD相关死亡。但对于大部分没有达到确诊IFD的患者则要关口前移，通过预防治疗、经验性治疗、诊断驱动治疗积极预防疾病进展。

吴德沛教授说，除IFD外巨细胞病毒（CMV）相关并发症也是异基因造血干细胞移植患者常见的问题，也是造成患者死亡的主要原因之一。CMV不仅可造成实体器官的病变和损害，而且还会对患者造血功能和生长发育等造成间接损害，因此CMV是造血干细胞移植过程中需要特别关注和认真处理的一个临床问题，这其中药物预防巨细胞病毒的活化非常关键。目前我国学者已在CMV诊疗方面已积累了较为丰富的经验，临床工作中遵循国际通用的诊断和治疗策略，在常规开展病毒血症监测的基础上一旦发现CMV及时启动抢先治疗，总体上取得了比较好的效果。吴德沛教授表示，未来中国侵袭性真菌感染工作组将来还会根据国内外IFD研究进展和临床实践成果，继续对《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则》进行更新和修订。

专家简介

吴德沛，主任医师、教授、博士生导师，现任苏州大学附属第一医院血液科主任、国家血液系统疾病临床医学研究中心常务副主任、江苏省血液研究所副所长、苏州大学造血干细胞移植研究所所长。第十三届全国政协委员、全国优秀科技工作者、中华医学会血液学分会主任委员、中国医师协会血液科医师分会副会长、中国造血干细胞捐献者资料库专家委员会副主任委员、中华医学会内科学分会常务委员。以第一完成人身份获国家科技进步奖二等奖2项，获第十八届吴杨医药奖等奖励。