张文浩 刘冉 黄一宁

脑淀粉样血管病（CAA）是一种以β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积于颅内中小血管管壁为病理学特点的常见疾病，临床主要表现为脑叶出血，是老年人自发性脑出血的第2 位病因。脑淀粉样血管病相关炎症（CAA-I）是脑淀粉样血管病的罕见亚型，目前认为其发病与颅内血管沉积的Aβ所诱发的炎症反应相关，病理学特点为Aβ沉积的血管周围出现炎性细胞浸润。CAA-I 以认知功能减退、癫发作、头痛为主要临床表现，是一组临床异质性较大的疾病。根据2011 年Chung 等［1］和2016 年Auriel 等［2］提出的临床诊断标准，目前全球已报道200 余例病例，但CAA-I的确诊“金标准”仍是组织病理学检查，因此可能有一大部分病例误诊。与单纯脑淀粉样血管病以及包括中枢神经系统感染、肿瘤在内的其他需鉴别诊断的疾病不同，CAA-I 对免疫抑制治疗反应良好，因此增强对该病的认识、诊断与鉴别诊断、治疗即显得尤为重要。本文拟从病因和病理生理学机制、病理学特点、临床表现、辅助检查、治疗等方面综述CAA-I 的研究进展。

一、病因及发病机制

CAA-I 的病理生理学过程目前尚未完全阐明，血管壁Aβ沉积和炎症反应在CAA-I 的发病过程中发挥重要作用，但二者的因果关系及其介导的发病机制有待进一步研究。免疫因素参与其中重要环节，病例系列分析发现，部分患者合并Graves 病、类风湿关节炎、自身免疫性肝炎等自身免疫性疾病［3］；CAA-I 对包括糖皮质激素在内的免疫抑制治疗反应良好［4］，均提示免疫因素在CAA-I 的发病机制中发挥重要作用。

1. 血管壁Aβ沉积与炎症反应 （1）血管壁Aβ沉积诱发血管炎症反应：普遍认为，CAA-I 的发病与机体产生针对颅内血管沉积的Aβ自身抗体相关，该观点源自阿尔茨海默病（AD）的免疫治疗［5-6］。有学者尝试以Aβ疫苗和Aβ单克隆抗体治疗阿尔茨海默病，但部分患者出现类似CAA-I 的脑（膜）炎表现或淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA），提示CAA-I 与阿尔茨海默病可能存在相似的病理生理学机制，即针对Aβ的特异性免疫反应［5-6］。亦有研究显示，CAA-I急性期脑脊液Aβ自身抗体水平明显升高，且随临床和影像学表现的好转而降低［7-8］。上述研究均提示CAA-I 可能是Aβ自身抗体介导的自身免疫性疾病，当血管Aβ沉积增多而清除减少时，即诱发相应的血管炎症反应。此外，Miao 等［9］的研究显示，Aβ可诱发血管内皮细胞炎性级联反应；Vromman 等［10］则认为，单纯Aβ40沉积并不会引起炎症反应，但可促使血管平滑肌细胞对炎症环境的易感性增强；血管壁沉积的Aβ还可通过其他途径诱发血管炎症反应。（2）血管炎症反应促进Aβ沉积：血管炎症反应亦可反过来促进Aβ沉积。Salvarani 等［11］对中位年龄为47 岁的原发性中枢神经系统血管炎（PACNS）患者行组织活检术，发现1/4 的组织标本可见Aβ沉积，远高于该年龄段群体的Aβ负荷，提示血管炎对Aβ沉积具有促进作用。Melzer 等［12］的研究显示，CAA-I患者脑脊液、软脑膜和脑实质血管主要表达部分活化的CD4+T 细胞，可能触发破坏性血管炎症反应，导致血脑屏障损害，促使Aβ自血液循环向脑实质中转移，进一步加重血管炎症反应。

2.血管壁Aβ沉积增多的危险因素 大脑皮质和软脑膜中小血管管壁Aβ沉积是脑淀粉样血管病的病理学特点，相关危险因素包括高龄、载脂蛋白E（ApoE）ε2［13］或ε4等位基因、阿尔茨海默病等。与脑淀粉样血管病相比，CAA-I 患者发病年龄更早［14］，表明CAA-I 可能存在更高的Aβ负荷。有研究显示，CAA-I 患者ApoEε4/ε4基因型比例远高于单纯脑淀粉样血管病患者［15-16］；经Aβ单克隆抗体治疗的阿尔茨海默病患者中，ApoEε4等位基因数目与淀粉样蛋白相关影像异常发生率呈正相关［6］，推测可能与ApoEε4等位基因可增加血管Aβ负荷相关。因此认为，ApoEε4/ε4基因型是CAA-I 的相关危险因素。Du 等［17］报 告1 例 携 带SORL1基 因 变 异 的CAA-I 患者，Chamard 等［18］报告的1 例 淀粉样蛋白 相 关 影像异常患者为β-淀粉样前体蛋白（APP）基因重复突变携带者，提示SORL1和APP基因突变均与Aβ生成相关，也说明Aβ负荷增加是CAA-I 的危险因素。此外，颅内血管Aβ清除减少亦可导致CAA-I 发病，但目前尚缺乏相应证据支持。

二、病理学特点

CAA-I 的主要病理改变为，在Aβ沉积于大脑皮质和软脑膜微小血管中膜和外膜的脑淀粉样血管病背景下，受累血管周围和（或）血管壁呈现多核巨细胞、单核细胞浸润的炎症反应，可伴多发微小梗死灶和含铁血黄素沉积［14，19-21］。根据血管周围炎症是否呈侵袭性分为两种亚型，一种呈透壁性（管壁内）血管破坏性改变，常伴肉芽肿性炎症表现，称为Aβ相关性脉管炎（ABRA）；另一种无血管破坏，主要表现为血管周围炎性细胞浸润，称为血管周围炎。刚果红染色可见大脑皮质和软脑膜微小血管Aβ沉积，并经免疫组化染色证实为Aβ且以Aβ40为主，亦可见Aβ沉积于某些多核巨细胞和上皮样巨噬细胞。免疫组化染色显示，浸润血管的炎性细胞表达CD68、CD3、CD4 和CD8，而不表达CD20，提示炎性细胞以单核细胞（小胶质细胞）和T 淋巴细胞为主；亦可见主要组织相容性复合物Ⅱ（MHCⅡ）阳性的活化小胶质细胞散在集群分布于大脑皮质，而血管内皮和血管周围巨噬细胞和部分星形胶质细胞则表达MHCⅠ［19，22］。

Corovic 等［23］对CAA-I 病例进行系 统分析，发现约73%的CAA-I 患者病理亚型为Aβ相关性脉管炎，51%为血管周围炎，23%合并两种亚型。Chu 等［24］对比分析Aβ相关性脉管炎与血管周围炎，发现前者MRI 增强扫描可见脑实质和软脑膜强化，且治疗方案中糖皮质激素联合环磷酰胺的比例更高，而后者ApoEε4/ε4基因型比例更高。Salvarani 等［11］则认为Aβ相关性脉管炎可能是原发性中枢神经系统血管炎的一种亚型。他们进一步研究发现，与原发性中枢神经系统血管炎相比，Aβ相关性脉管炎患者发病年龄更晚，临床表现以认知功能减退、癫发作等多见，而偏瘫和视野缺损少见，脑脊液蛋白定量升高，MRI 增强扫描多见软脑膜强化，且对免疫抑制治疗效果更佳，表明炎症反应在CAA-I 发病机制中的作用较Aβ沉积更重要［11］。

三、临床表现

CAA-I 通常发生于40 岁后，以老年人群为主，平均发病年龄67 岁，早于脑淀粉样血管病患者（平均71 岁）、晚于原发性中枢神经系统血管炎患者（平均47 岁）；患病率无明显性别差异［14，23］。通常呈慢性发病，约60%的患者病程>1 个月、平均21 周，亦可见急性或亚急性发病 的 患 者［23］。Corovic 等［23］对207 例CAA-I 患者的临床特征进行总结，临床主要表现为认知功能减退（47.83%，99/207）、癫发作（32.37%，67/207）和头痛（32.37%，67/207），而肌力减弱（15.94%，33/207）、失语（14.49%，30/207）、视觉障碍（13.04%，27/207）等相对少见，约26.57%（55/207）患者存在脑病样表现；临床表现方面，43.96%（91/207）呈 多 灶 性，10.14%（21/207）呈 单 灶 性，18.84%（39/207）呈脑病样，另有24.15%（50/207）无法归类。

四、辅助检查

1.实验室检查 CAA-I 患者血清学检查通常无特异性诊断标志物，部分可见红细胞沉降率（ESR）等炎性标志物升高［14］。脑脊液常规和生化检查主要为蛋白定量升高，部分可见白细胞计数增加［23］；免疫学检查表现为少数（17%）患者寡克隆区带呈阳性［23，25］，Aβ抗体、白细胞介素-8（IL-8）、脑脊液/血清白蛋白比值、IgG 指数均升高［26］。有学者对CAA-I患者脑脊液Aβ、tau 蛋白等阿尔茨海默病生物学标志物进行分析，结果显示其Aβ42水平降低且低于脑淀粉样血管病和原发性中枢神经系统血管炎患者，Aβ40和磷酸化tau 蛋白（p-tau）表达水平亦低于伴与不伴多发性脑微出血的阿尔茨海默病患者［25-26］。Carmona-Iragui 等［27］的研 究 显 示，经免 疫 抑 制 治 疗好转的CAA-I 患者，其脑脊液Aβ抗体水平降至正常值范围，而治疗前后tau 蛋白、p-tau 蛋白、Aβ40、Aβ42等指标无明显变化。

2. 影像学检查 （1）头部CT 和MRI：CAA-I 患者CT 平扫可见广泛性皮质下低密度影，病灶分布以额叶、颞叶为主，且多为单病灶、单侧受累［28］。MRI是CAA-I 的重要辅助检查手段，具有诊断与鉴别诊断意义。多数患者MRI 平扫可见颅内多发病灶，病灶在各脑区分布相对均匀，约50%患者存在双侧病灶，但 多不 对 称［23］。大 多数 患 者T2WI 或FLAIR 成像呈现脑白质高信号，较少累及灰质，且脑白质高信号病灶的演变与临床表现的转归相一致［15，23，28］。多数患者存在血管源性水肿表现，表观扩散系数（ADC）未见低信号；亦有少数患者可见DWI 高信号、ADC 低信号病灶，且多见于CAA-I 急性期［16，21］。磁敏感加权成像（SWI）可见多发脑微出血，各脑叶微出血数目相似，且脑白质高信号病灶常与脑微出血灶毗邻［23，29-30］。约50%患者可见大脑皮质表面铁沉积，少数可见脑出血，亦可见脑白质疏松，且以中重 度 为 主，通 常 无 占 位 效 应［16，21，28］。MRI 增 强 扫 描可见大多数患者存在脑组织强化征象，且多数为软脑 膜 强 化，部 分 患 者 仅表 现 为 软 脑 膜 强 化［21，23，31］。Renard 等［16］和Coulette 等［31］的 研 究 显 示，CAA-I 患者脑微出血数目显著高于脑淀粉样血管病患者，而皮质表面铁沉积和陈旧脑出血灶无明显差异。Renard 等［30］进一步探讨CAA-I 患者脑脊液Aβ40表达变化与脑白质高信号评分和脑微出血数目的关系，发现其并无明显关联性。CTA、MRA 或其他血管造影通常无多发颅内血管狭窄、扩张或堵塞等血管炎征象［21］。（2）核医学：核医学检查是评估CAA-I患者脑组织Aβ负荷的重要手段，但对CAA-I 的诊断与鉴别诊断效力仍有待研究。常用示踪剂有18F-氟比他班（FBB）和18F-氟比他匹（18F-Florbetapir）等。由于Aβ可沉积于脑小血管，故以脑桥作为对比区，与脑淀粉样血管病患者相比，CAA-I 患者全脑标准化摄取值（SUV）增加。Carmona-Iragui 等［27］发现，CAA-I 患者颅内炎症浸润病灶皮质SUV 值较对侧降低，即炎症浸润病灶Aβ负荷减小。Renard 等［16，30］认为，CAA-I 患者各脑区微出血数目和脑白质高信号评分与SUV 值无关联性，疾病不同时期全脑SUV值无明显差异，但SUV 值与脑脊液Aβ40呈负相关。

五、诊断与鉴别诊断

1. 诊断标准 CAA-I 是临床异质性较大的疾病，相对罕见。一旦中老年患者出现认知功能减退、癫发作、头痛等表现，MRI 显示不对称性脑白质高信号伴多发脑微出血时，应考虑CAA-I 的可能。目前的诊断“金标准”仍为脑组织活检病理学检查，但受限于侵入性、风险性和取材偏差等客观缺点，陆续有学者提出一些非侵入性诊断标准。例如，2011 年Chung 等［1］提出基于临床表现和影像学特征的诊断标准（表1）；2016 年Auriel 等［2］通过脑组织活检病理学检查进一步验证这一诊断标准（表2），发现很可能的（probable）CAA-I 标准的诊断灵敏度为82%、特异度为97%，可能的（possible）CAA-I 标准的诊断灵敏度为82%、特异度为68%，目前这一诊断标准被临床广泛接受。

2.鉴别诊断 CAA-I 的临床诊断依靠临床和影像学表现，应注意与中枢神经系统感染［尤其是进行性多灶性白质脑病（PML）］、神经系统结节病、急性播散性脑脊髓炎（ADEM）、中枢神经系统肿瘤［原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）、癌性脑膜炎、神经胶质瘤］、可逆性后部白质脑病综合征（PRES）、多发性高血压脑微出血等相鉴别［1］。高血压是导致SWI 序列可见微出血灶的常见原因，但高血压脑微出血常见于脑深部结构，而脑淀粉样血管病致脑微出血则多位于大脑皮质，可资鉴别。由于CAA-I 兼具脑淀粉样血管病和血管炎的病理学特点，故与这两种疾病的鉴别诊断也是很有必要的。

表1 2011 年Chung 等［1］提出的CAA-I 诊断标准Table 1. Proposed diagnostic criteria for CAA-I［1］

表2 2016 年Auriel 等［2］提出的CAA-I 诊断标准Table 2. Criteria for the diagnosis of CAA-I［2］

六、治疗与预后

CAA-I 是免疫介导的炎症性疾病，糖皮质激素和免疫抑制剂是首选药物，但其具体治疗方案尚待进一步临床研究与实践。研究显示，接受糖皮质激素或免疫抑制剂治疗的患者临床和影像学改善率明显优于未治疗患者，复发率低于未治疗患者［4］。急性期以大剂量糖皮质激素冲击治疗为主，如静脉滴注甲泼尼龙1 g/d，连续3 ～5 天后改为口服泼尼松60 mg/d 并逐渐减量维持数月；亦有部分患者联合应用环磷酰胺，间隔2 ～4 周静脉注射或每日口服持续数月，通常治疗1 ～3 周后起效，可通过临床症状、影像学标志物（尤其是脑白质高信号病灶体积）、脑脊液Aβ抗体水平等评估疗效［1，4，15，23，27］。若疗效欠佳，应考虑调整免疫抑制治疗方案或行脑组织活检术明确诊断。其他免疫抑制剂包括麦考酚酯和利妥昔单抗。还可见少数应用硫唑嘌呤、静脉注射免疫球蛋白以及外科手术治疗的报道［23］。亦有未经治疗自行缓解的个案报道［32］。

Corovic 等［23］和Caldas 等［33］对CAA-I 患 者 的 预后转归进行系统分析，约22%处于无症状生存状态，31%为轻残，16%为中至重残，31%死亡。Chung等［1］进行长达近10 年的随访研究，约1/3 的CAA-I患者在此期间对免疫抑制治疗始终保持良好反应；亦有1/3 患者复发或出现新的临床症状，以认知功能减退和脑病样表现最为常见，可能与停止免疫抑制治疗有关，其中约23%患者通过重新应用或增加糖皮质激素剂量而再次获得临床症状缓解。Kinnecom 等［15］对不同免疫抑制治疗反应的CAA-I患者进行影像学随访，发现初始治疗即有效的患者脑白质高信号病灶体积持续减小，且随访过程中未见复发；复发患者在初始治疗阶段脑白质高信号病灶体积减小，但随着临床症状的反复，原病灶处出现脑白质高信号病灶扩大；初始治疗即无效的患者脑白质高信号病灶体积持续缓慢增大，提示脑白质高信号病灶体积可作为预测CAA-I 患者疗效和预后的影像学指标。此外，病理学呈现血管壁炎症反应、影像学提示新发梗死灶伴异常强化、脑脊液白细胞计数增多等均是活动性炎症性疾病和进展性病程的预测指标［4］，而较少的脑微出血数目、较小的脑白质高信号病灶、MRI 增强扫描软脑膜强化则可能提示CAA-I 患者预后良好［34-35］。

七、总结与展望

CAA-I 是脑淀粉样血管病的罕见亚型，发病年龄稍早于脑淀粉样血管病。其发病与Aβ沉积于大脑皮质和软脑膜微小血管、血管炎症反应等密切相关，但具体病理生理学机制尚待进一步阐明。病理方面兼具脑淀粉样血管病和血管炎特点，分为Aβ相关性脉管炎和血管周围炎两种亚型，今后尚待对病理亚型进行更加细致地分析。CAA-I 临床异质性较大，主要表现为认知功能减退、癫发作、头痛等。头部MRI 检查是临床诊断及评估疗效的重要手段，可见单发或多发T2WI 或FLAIR 成像脑白质高信号，SWI 证实既往皮质或皮质下出血证据，增强扫描可见脑组织尤其是软脑膜强化；脑脊液相关生物学标志物及PET-CT 检查也是目前研究热点，但仍缺少相应诊断及评估价值的证据。治疗方面以包括糖皮质激素在内的免疫抑制治疗为主，但临床实践数据及病理生理学机制研究的支持尚少，免疫抑制治疗对缓解炎症反应有效，亦可以减少复发。总之，CAA-I 是临床罕见的可治疗疾病，期待前瞻性研究为其治疗提供更多的证据。