李宏岩　胡玉红　于晓迪

摘要：错配修复（MMR）基因突变是一种可引发Lynch综合征（LS）的致癌机制。随着医疗科技的不断发展，错配修复基因缺失及突变在结直肠癌和子宫内膜癌中已被广泛研究，然而在卵巢癌（OC）中研究较少。由于对MMR基因突变检测不能完全普及，因此选取合适的方式对怀疑其存在MMR基因突变的人群进行预筛查至关重要。尽管女性发展为卵巢癌人数较少，并伴有可识别的种系突变，但在这一特定人群中，个性化预防和个性化治疗的潜力巨大。本文旨在为选择合适的筛查遗传性卵巢癌的方式做前期的探讨，对错配修复基因MLH1、PMS2、MSH2、 MSH6在卵巢癌中的研究进展做一概述。

关键词：错配修复基因;Lynch综合征;卵巢癌

中图分类号：R735.3;R737.31                            文献标识码：A                          DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.18.011

Study on Mismatch Repair Genes in Lynch Syndrome and Related Ovarian Cancer

LI Hong-yan1，HU Yu-hong1，YU Xiao-di2

（Department of Obstetrics and Gynecology1，Department of Cardiology2，the First Affiliated Hospital of Jiamusi University，Jiamusi154002，Heilongjiang，China）

Abstract：Mutations in the mismatch repair （MMR） gene are a carcinogenic mechanism that can cause Lynch syndrome （LS）. With the continuous development of medical technology， mismatch repair gene deletions and mutations have been widely studied in colorectal cancer and endometrial cancer， but less research in ovarian cancer （OC）. As the detection of MMR gene mutations cannot be fully universal， it is very important to select an appropriate method for pre-screening people suspected of having MMR gene mutations. Although the number of women who develop ovarian cancer is relatively small and is accompanied by identifiable germline mutations， in this specific population， the potential for personalized prevention and personalized treatment is huge. This article aims to make a preliminary discussion on the selection of suitable screening methods for hereditary ovarian cancer， and to give an overview of the research progress of mismatch repair genes MLH1， PMS2， MSH2， and MSH6 in ovarian cancer.

Key words：Mismatch repair gene;Lynch syndrome;Ovarian cancer

錯配修复基因突变参与了遗传性和散发性肿瘤的发生。随着医疗科技的不断发展，错配修复基因缺失在除了结直肠癌的其他相关肿瘤发生研究逐渐引起人们重视[1]。Lynch综合征（LS）相关卵巢癌（LSAOC）患者与散发性肿瘤相比，具有发病年龄较早的特点，从而可以作为前哨癌，对LS相关其他肿瘤的发生起到警示作用，对患者及其家族成员肿瘤预防的具有重要意义。故采取科学的手段进行普查及干预，对于防止LSAOC患者其他肿瘤的发生、延长患者的生存周期具有重要意义，同时也为LS相关的其他肿瘤的预防提供理论参考。国外的一项研究发现在LSAOC组织病理类型中，不同组织学类型的OC占比不同，非浆液性的卵巢癌（OC）占该研究总体的50%以上[2]。因此，如何选取较为有效的普查方案提高LSAOC患者早期诊断率、降低死亡率及其他肿瘤的发生率，成为近年来国内外专家学者研究的热点，本文现对OC的病因及组织学类型、LS与 MMR及近年来LSAOC研究进行综述，旨在为该病的深入研究提供参考。

1 OC的病因及组织学类型

OC是女性生殖系统恶性肿瘤之一，发病率位居妇科恶性肿瘤第3位，其发病率呈逐年上升的趋势，也是致死率最高的[3]。尽管相应的医疗技术水平的不断发展及OC治疗方案的愈发完善，但OC患者的5年生存率依旧很低。OC致病机制目前尚未完全明确，相关研究表明可能与遗传、激素水平、妇科疾病、生育因素，环境和生活因素等有关。错配修复（MMR）基因突变生殖系致病变异是导致OC最常见的遗传， 5%～10%的OC归因于与遗传性乳腺癌和OC相关的遗传性基因突变疾病，如BRCA1（3%～6%）和BRCA2 （1%～3%），LS一般归因于MLH1和MSH2（1%～2%）基因突变[4];相关研究发现雌激素、雄激素可能对卵巢上皮细胞有刺激作用，从而增加了罹患肿瘤的风险;其次BMI过高等物理因素也会使卵巢恶性肿瘤的发生概率升高。

OC是一种异质性疾病，可由3种不同的细胞类型发展而来，包括上皮外细胞、性索间质细胞或生殖细胞。尽管卵巢上皮细胞只占所有卵巢细胞类型的一部分，但上皮性卵巢癌（EOC）在成年女性所有卵巢恶性肿瘤中占85%～90%，主要包括子宫内膜样卵巢癌（EOC）、透明细胞癌（CCC）、浆液性癌（GSC）、黏液性癌（MC），这些组织学亚型不仅在形态学上不同，而且在流行病学及遗传危险因素、肿瘤扩散模式和治疗反应方面也不同[5，6]。EOC的发病率与年龄相关，绝经后妇女发病率较高。高级别浆液性癌（HGSC）是晚期（Ⅲ期和Ⅳ期）中最常见的类型，而在早期卵巢癌（ESOC）（Ⅰ期和Ⅱ期）中，EOC、CCC、HGSC同样常见，虽然期别早的OC的预后相对较好，但12%的女性在5年随访期间出现复发，6%死于此疾病。OC发病初期临床表现较为隐匿，不容易被察觉，大部分患者就医时已属于疾病晚期，治疗及预后较不理想，且根据OC的在临床上的不同组织学类型，同样的治疗方案对其预后却不尽相同。OC的发生与DNA碱基错配之间的关系已经得到了很好的证实，DNA碱基错配可能会增加OC的发病风险。因此，机体的遗传变异在肿瘤患者的发生、发展和预后及后续治疗中起着关键的作用。OC患者的标准治疗包括肿瘤细胞减灭手术及使用卡铂和紫杉醇的辅助化疗、或者贝伐珠单抗的靶向治疗。尽管超过半数的患者对一线治療有反应，但患者耐药的发生是比较常见的。随着医疗技术水平的不断发展，治疗OC的手术技术和化疗方案在临床上取得了巨大的突破性进展，但是这些方案对晚期OC患者总体死亡率影响甚微。由于这些原因，在形态学和分子生物学上对这些肿瘤进行准确的描述对于肿瘤患者诊断、治疗及预后具有非常重要的意义。

2 LS与 MMR

LS又被称为遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC），其发病机制是一种由DNA错配修复（MMR）基因的种系突变、功能缺失所导致的常染色体显性遗传性癌症易感综合征，易感基因携带者终身罹患相关恶性肿瘤的风险大大增加，有很大的概率将肿瘤易感基因遗传给其后代[7，8]。在一般人群中估计其患病率为1/100 到1/180[9]。LS的一个基本特征是肿瘤细胞的MMR缺乏，表现为免疫组织化学染色减少或丢失和/或微卫星不稳定性（MSI），该病的特点是结直肠癌、子宫内膜癌和其他结肠外癌的早期发病，说明此类患者发生结直肠癌的风险较高，其与结直肠癌（CRC）和子宫内膜癌（EC）的高风险相关，同时与其他恶性肿瘤的高风险相关。

MMR种系基因是肿瘤抑制基因，在DNA合成过程中识别碱基对错配并进行修复，从而实现精确的碱基对配对。MMR系统主要包括4种基因，分别为MLH1、PMS2、MSH2、MSH6。在MMR基因突变的个体中，MSH2， MLH1，MSH6和PMS2分别有41%、37%、13%和9%的人发生突变[10]。当MMR系统发生突变时可引起DNA错配修复系统缺陷。由于MMR蛋白通常形成异二聚体发挥作用，在错配修复缺陷引发的肿瘤中最常见的表达模式为联合丢失MLH1/PMS2或MSH2/MSH6，但是也存在单独的蛋白质损失，如单独的PMS2或MSH6的损失。MSH2和MSL6共同构造的异二聚体可以识别 DNA 中的单核酸不匹配或小的插入和删除，MLH1和PMS2共同构造的异二聚体参与了DNA修复蛋白核导入过程，故此4种基因中的任意一种发生突变、缺失，都会引起异二聚体的缺失，使MMR系统不能及时识别修复遗传物质的复制差错，导致基因组中发生了数百种突变，升高机体发生肿瘤的风险，因此被称为主要的 MMR 基因[11，12]。在LS患者中，这种MMR基因发生的变异与同一MMR基因的野生型等位基因体细胞突变引起的变异结合，使受影响细胞中MMR通路功能完全丧失。缺乏MMR导致基因超突变，由于遗传物质不正确的插入或删除不断循环，容易出现重复序列的DNA复制错误，另外一方面dMMR不仅不能修复失配，还降低了MMR通路识别由DNA损伤引起的细胞凋亡的敏感性[13]。

随着越来越多被癌症病例系统检测及偶然的基因面板检测确定的LS患者，研究发现不同LS患者MMR基因所占比例不同。MMR蛋白促进DNA损伤导致的细胞周期阻滞及凋亡潜在机制尚未完全阐明，在DNA复制的循环模式中，MMR识别出不匹配的部分触发了对新合成链的切除，但模板链上持续的攻击损伤不能被切除。MMR启动可导致DNA双链断裂的从而激活ATM/ATR/p53信号通路，激活细胞周期阻滞和/或凋亡[14]。在哺乳动物中，MMR系统不只在DNA的复制和修复中起至关重要的作用[15]，并且在DNA损伤及凋亡中也扮演着重要角色[16]。MMR系统可使机体遗传物质的正确表达趋于稳定，故在功能上与抑癌基因相似。MMR功能的异常减低甚至失去了在DNA复制过程中应有的校验功能，导致携带遗传信息的基因碱基错配逐渐累积，最终引起基因突变，使机体肿瘤发生发展的概率增加。

3 LSAOC

目前国内外对LS筛查主要体现在新诊断的结直肠癌上，缺乏大规模系统性的遗传性OC的筛查及管理研究。LS患者与普通患者相比，罹患多种恶性肿瘤的风险高很多，其中包括结直肠癌、子宫内膜癌、OC、胃癌、泌尿道、前列腺、大脑和皮脂腺皮肤肿瘤等，发病时这些肿瘤可以彼此伴随出现，也可以单独出现[17]。超过半数的LS患者中妇科恶性肿瘤常作为其首发恶性肿瘤，国外一项研究指出大约5%的子宫内膜癌和1%的OC是由LS引起，并且Lynch突变携带者患OC的风险也会增加，累积风险为3% ～20%，而普通人群的风险为1.3%[18]。患者诊断LSAOC时的平均年龄在45岁左右[19]，与散发性OC相比，与OC相关的组织病理学和生存率相似。LS女性患者通常存在同步或异位癌症。一项对LS女性的诊断研究显示[20]，有14%的患者诊断同时患有结直肠癌和妇科癌症，在剩余的妇女中有一半首先被诊断为妇科恶性肿瘤，另一半先被诊断为结直肠癌，这一发现强调了基因筛查项目对诊断为子宫内膜癌及结直肠癌两种疾病的高危女性的重要性。此外，也有关于LS中子宫内膜和OC的双重诊断的报道，但相对较少见，尽管这些最初被认为是同步癌，但二者是否来自同一原发部位仍有待进一步研究。虽然结直肠癌在LS患者中最常见，但 MMR系统基因突变的女性携带者在以后的某些阶段发展为子宫内膜癌和OC的概率分别高达 54%和24%[21]。在OC患者中，有一部分患者具有遗传倾向，如与LS相关的OC患者。相关研究表明在OC作为首发肿瘤的LS患者中，在5年左右会并发另外一种肿瘤[22]。

LSAOC累積终生风险为6%～12%，其中MSH2基因突变的携带者终身突变风险最高，MSH6基因突变的携带者终身突变风险最低[23]。相关研究证实了[24]，MMR系统种系突变导致了患者机体发生转化，MMR缺失、突变引起的肿瘤通常是所有肿瘤中变异率最高的。LSAOC涉及特定的遗传突变，采取科学的检测手段有助于识别出某些女性患妇科癌症的高风险。通过分析探讨LSAOC患者的家族史及病史，以及部分患者在癌症诊断后的相关肿瘤标志物检测发现存在此类突变的女性，采取预防性手术有助于降低患OC、乳腺癌及子宫内膜癌的风险。在人类癌症中检测DNA错配修复缺陷（MMRD）具有重要的临床意义，可以作为免疫治疗的阳性标记进而研制特定的分子靶向药物，为临床医师对疾病的诊断、治疗、开辟新思路。

4总结

LSAOC涉及特定的遗传突变，有助于确定此类女性患妇科癌症的风险，目前国内尚缺少筛选遗传性OC的大规模系统研究和管理。利用错配修复蛋白在OC中表达情况结合其临床病理学特征，初步筛查有遗传倾向的LSAOC患者，可能有助于指导临床进一步诊疗，提高此类患者疾病的检出率及生存率，采取科学有效的筛选方式干预该患者其他肿瘤的发生，对患者及其家族成员肿瘤的预防、诊断、治疗具有重要意义。

参考文献：

[1]Wong HL，Christie M，Gately L，et al.Mismatch repair deficiency assessment by immunohistochemistry：for Lynch syndrome screening and beyond[J].Future Oncol，2018（14）：2725-2739.

[2]Ryan NAJ，Evans DG，Green K，et al.Pathological features andclinical behavior of Lynch syndrome -associated ovarian cancer[J].Gynecol Oncol，2017，144（3）：491-495.

[3]Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer statistics，2018[J].Ca Cancer J Clin，2017（67）：7.

[4]Shih IeM，Kurman RJ.Ovarian tumorigenesis：a proposed model based on morphological and molecular genetic analy-sis[J].Am J Pathol 2004（164）：1511-1518.

[5]Prat J，D'Angelo E，Espinosa I.Ovarian carcinomas：at least fivedifferent diseases with distinct histological features and molecular genetics[J].Hum Pathol，2018（80）：11-27.

[6]Prat J.Ovarian carcinomas：five distinct diseases with differentorigins，genetic alterations，and clinicopathological features[J].Virchows Arch，2012（460）：237-249.

[7]Biller LH，Syngal S，Yurgelun MB.Recent advances in Lynch syndrome[J].Fam Cancer，2019（18）：211-219.

[8]Duraturo F，Liccardo R，De Rosa M，et al.Genetics，diagnosis andtreatment of Lynch syndrome：Old lessons and current challenges[J].Oncol Lett，2019，17（3）：3048-3054.

[9]Javier García-Pérez，María Felicitas López-Cima，Beatriz Pérez-Gómez，et al.Mortality due to tumours of the digestive system in towns lying in the vicinity of metal production and processing installations[J].ence of the Total Environment，2010，408（16）：3102-3112.

[10]Moreira L，Balaguer F，Lindor N，et al.Identification of Lynch syndrome among patients with colorectal cancer[J].JAMA，2012，308（15）：1555-1565.

[11]Morak M，Kasbauer S，Kerscher M，et al.Loss of MSH2 and MSH6due to heterozygous germline defects in MSH3 and MSH6[J].FamCancer，2017，16（4）：491-500.

[12]de Barros AC，Takeda AAS，Dreyer TR，et al.DNA mismatch repairproteins MLH1 and PMS2 can be imported to the nucleus by aclassical nuclear import pathway[J].Biochimie，2018（146）：87-96.

[13]Poulogiannis G，Frayling IM，Arends MJ.DNA mismatch repair defificiency in sporadic colorectal cancer and Lynch syndrome[J].Histopathology，2010（56）：167-179.

[14]Stojic L，Mojas N，Cejka P，et al.Mismatch repair-dependent G2 checkpoint induced by low doses of SN1 type methylating agents requires the ATR kinase[J].Genes Dev，2004（18）：1331-1344.

[15]Sameer A，Nissar S，Fatima K.Mismatch repair pathway：molecules，functions，and role in colorectal carcinogenesis[J].Eur J Cancer Prev，2014（23）：246-257.

[16]Martin LP，Hamilton TC，Schilder RJ.Platinum resistance：the role of DNA repair pathways[J].Clin Cancer Res，2008（14）：1291-1295.

[17]Bartosch C，Clarke B，Bosse T.Gynaecological neoplasms in commonfamilial syndromes（Lynch and HBOC）[J].Pathology，2018，50（2）：222-237.

[18]Mills AM，Longacre TA.Lynch Syndrome Screening in theGynecologic Tract：Current State of the Art[J].Am J Surg Pathol，2016，40（4）：e35-e44.

[19]Moldovan R，Keating S，Clancy T.The impact of risk-reducinggynaecological surgery in premenopausal women at high risk ofendometrial and ovarian cancer due to Lynch syndrome[J].FamCancer，2015，14（1）：51-60.

[20]Lu KH，Dinh M，Kohlmann W，et al.Gynecologic cancer as a'sentinel cancer' for women with hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome[J].Obstet Gynecol，2005，105（3）：569-574.

[21]Sinicrope FA.Lynch Syndrome-Associated Colorectal Cancer [J].N Engl J Med，2018，379（8）：764-773.

[22]王甜甜，张蓉.林奇综合征与妇科肿瘤[J].国际妇产科学杂志，2016，43（5）：497-501.

[23]Helder-Woolderink JM，Blok EA，Vasen HF，et al.Ovarian cancer inLynch syndrome;a systematic review[J].Eur J Cancer，2016（55）：65-73.

[24]Chalmers ZR，Connelly CF，Fabrizio D，et al.Analysis of 100，000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden[J].Genome Med，2017，9（1）：34.

收稿日期：2020-05-30;修回日期：2020-06-15

編辑/宋伟