周小敏　王敏

摘要：新生儿窒息及并发症是新生儿死亡的主要原因，窒息后缺氧、酸中毒易对全身多个器官造成损害，严重危害新生儿健康。随着新生儿窒息复苏技术的提高和普及，窒息存活患儿明显增多，窒息后并发症成为威胁患儿健康的主要原因。本文主要对新生儿窒息后脑、心、肺、肾、胃肠道等器官损害的早期诊断与治疗进行综述，旨在降低新生儿窒息后并发症的危害。

关键词：新生儿;窒息;多器官损害;死亡

中图分类号：R722.12                               文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.18.009

文章编号：1006-1959（2020）18-0029-04

Clinical Diagnosis and Treatment of Multiple Organ Damage in Neonatal Asphyxia

ZHOU Xiao-min，WANG Min

（the First Clinical Medical College，Three Gorges University/Department of Pediatrics，Yichang Central People's Hospital，

Yichang 443003，Hubei，China）

Abstract：Neonatal asphyxia and complications are the main causes of neonatal death. Hypoxia and acidosis after asphyxia can easily cause damage to multiple organs of the whole body and seriously endanger the health of newborns. With the improvement and popularization of neonatal asphyxia resuscitation technology， the number of children surviving asphyxia has increased significantly， and complications after asphyxia have become the main reason for the health of children. This article mainly reviews the early diagnosis and treatment of brain， heart， lung， kidney， gastrointestinal and other organ damage after neonatal asphyxia， aiming to reduce the harm of complications after neonatal asphyxia.

Key words：Newborn;Asphyxia;Multiple organ damage;Death

新生兒窒息（asphyxia Neonatorum）是指各种原因使母体-胎儿血流之间气体交换发生障碍，导致机体缺氧、酸中毒，出生后不能建立和维持正常呼吸的危急病理状态[1]。窒息时缺氧、酸中毒可对全身多器官造成缺氧缺血性损害，复苏成功后缺血组织还会遭受再灌注带来的再次损伤，严重威胁患儿生命，是导致新生儿死亡的常见疾病之一[2]。近年来窒息复苏技术不断提高和普及使得我国新生儿窒息发生率及死亡率明显降低[3]，窒息存活患儿显著增多，但其并发症仍可致复苏成功患儿死亡或遗留永久性后遗症。识别窒息易损器官，早期预防和诊治窒息后器官损害，对降低窒息患儿死亡率和残疾率十分重要。因此本文从窒息后易损器官的早期诊断方法与治疗进展进行综述，以便临床更好加强窒息患儿复苏后管理、早期诊断与治疗器官损害。

1新生儿窒息后多器官损害的机制

窒息可通过多种途径损害机体各器官，在窒息初期机体迅速发生血流动力学改变，通过减少肾、胃肠道等组织血流供应，优先保障心、脑等重要脏器血氧需求，随着窒息程度的加重或持续时间延长，窒息引起的血流动力学紊乱、低氧血症、酸中毒就会对机体各器官造成缺氧缺血性损害;另外，当缺血组织重新恢复血流供应时会释放大量氧自由基等物质造成二次损伤。因此，窒息患儿复苏成功后应及时转入新生儿监护病房，进行密切的临床观察，对具有继发器官损害高危风险的患儿应采取相应的检查措施积极筛查各种器官损害，为患儿赢得最佳治疗时机，以降低窒息并发症对患儿健康的危害。近年来亚低温在足月或近足月重度窒息并脑损害应用中取得较好疗效，研究表明亚低温可降低窒息患儿死亡及重大神经发育障碍的风险，应考虑将亚低温作为重度窒息患儿的常规治疗[4]。

2新生儿窒息后多器官损害

2.1脑损害  窒息是引起新生儿脑损伤最常见的病因，新生儿脑对血氧需求高，是窒息时最早、最易损伤的器官[5]。临床常见类型为缺氧缺血性脑病（HIE）和颅内出血。HIE是足月儿窒息脑损害的主要类型，25%～30%存活者遗留永久性后遗症[6]，严重危害患儿远期生活质量，给家庭及社会带来沉重的负担。

2.1.1脑损害的辅助检查  目前临床中主要根据神经系统症状及影像学检查诊断脑损伤。颅脑彩超、头部核磁共振和振幅整合脑电图可分别反映出脑部血流动力学、组织结构改变及连续性脑活动放电情况，是当前公认临床诊断脑损害及评估预后的方法。但这些检查方法尚有一定局限性并受镇静或亚低温等因素影响。近年研究发现某些生物标记物可提供脑损伤的客观定量指标，对早期诊断和评估窒息后脑损害预后有重要临床意义。S100B蛋白被一种集中分布在神经胶质细胞中的胞质钙结合蛋白，缺氧缺血时胶质细胞破坏后被释放入血，导致血浆S100B蛋白水平升高，研究表明S100B蛋白水平升高可预测早期脑损伤并与脑损伤程度呈正相关[7]。Tau蛋白是一种细胞微管相关蛋白，能促进和维持微管稳定性，是神经细胞骨架重要成分之一，王秋丽等[8]通过研究发现，41例HIE足月儿发现其生后24 h内血清Tau蛋白较正常新生儿明显升高，血清Tau蛋白水平越高，神经发育预后越差。神经元特异性烯醇化酶是参与糖酵解途径的一种烯醇化酶，其在脑组织细胞内活性最高，是应用较广的早期反映脑损伤的的敏感性量化指标。肖兰[9]研究发现血清神经元特异性烯醇化酶水平较正常新生儿升高，并与脑损伤程度呈正相关。

2.1.2 HIE的治疗  目前HIE尚缺乏特异性药物治疗，亚低温是当前唯一推荐应用的神经保护疗法，临床中主要为对症支持治疗。近年来研究发现干细胞、褪黑素、大麻素、促红细胞生成素等是对保护神经有希望的治疗药物，也可辅助亚低温治疗HIE。干细胞移植或大麻素联合亚低温治疗HIE动物模型的研究结果表明联合疗法可增强亚低温的神经保护作用，进一步降低HIE死亡率和致残率[10，11]。促红细胞生成素或褪黑素联合亚低温治疗HIE新生儿的临床试验结果证明此联合疗法是安全可行的且治疗效果较单独亚低温治疗好，能更好改善HIE患儿神经系统不良预后[12，13]。

2.2肺损伤  围生期窒息所致新生儿肺损伤的表现形式多样，包括胎粪吸入性肺炎、呼吸衰竭、新生儿呼吸窘迫综合征及肺出血等，其中肺出血发生率虽低，但病情危急，致死率极高，目前临床诊断新生儿肺出血主要依据临床表现及胸片，对具肺出血高风险的患儿突然出现呼吸困难或呼吸困难骤然加重、肺部湿罗音增多等表现以及胸片示双肺透亮度降低、可见广泛斑片状影时应考虑肺出血，但以上症状及检查尚缺乏特异性并存在一定局限性，至今早期诊断肺出血及判断病情严重程度尚无客观指标，是当前亟待解决的问题之一。对于新生儿肺出血的治疗主要包括维持循环稳定、减轻肺水肿及出血、改善气体交换功能，研究表明高频振荡通气可明显降低该病死亡率，但增加了早产儿颅内出血和支气管肺发育不良的发病几率[14]，而联合气管内给药凝血酶或肺泡表面活性物质可减少相关并发症的发生，并提高疗效和缩短病程[15，16]。

2.3心血管损害

2.3.1新生儿肺动脉高压（PHN）  新生儿窒息时严重缺氧、酸中毒引起肺动脉痉挛，使肺动脉血流动力学异常和右心后负荷增大，严重者可致右心衰竭，是继发性PHN的常见原因。超声心动图是目前临床广泛应用和认可的检查手段，可在出现临床症状前发现肺动脉血流动力学改变。另外研究发现某些生化指标可提高PHN早期诊断率，如血清内皮素-1是一种血管收缩因子，具有收缩、重构血管的作用。杨海娟等[17]人通过113名PHN患儿发现罹患该病的患儿血清内皮素-1水平较正常新生儿明显升高，病情越重，血清内皮素-1水平越高，可作为协助早期诊断PHN和评估病情的检测指标。另外，血清B型脑钠肽、血管内皮生长因子及转化生长因子-β1水平对评估PHN亦有重要临床价值[18]。临床治疗PHN除了对症支持治疗外，机械通气及扩血管治疗是重要治疗方法，一氧化氮是当前公认的选择性肺血管扩张剂，其联合高頻振荡机械通气可明显降低PHN死亡率[19]，新型药剂如磷酸二酯酶抑制剂（西地那非、米力农）、前列腺素类和内皮素受体拮抗剂（波生坦）等为吸入一氧化氮治疗无反应的PHN患儿提供了新的治疗方法。

2.3.2心肌损害  新生儿出生时心肌发育不成熟，无法充分应对窒息缺氧和复苏后再灌注损伤，常致缺氧缺血性心肌受损，严重时可致心力衰竭、循环系统状况恶化，加重其他器官缺氧缺血性损害。而新生儿缺氧缺血性心肌损害临床症状隐匿，易漏诊或延误最佳治疗时机，早期诊治能改善窒息新生儿的结局。心率变异性是指逐次心跳周期差异变化情况，可密切关注心脏活动以及自主神经的影响，能评估窒息患儿总体健康状况，有助于对窒息患儿早期进行风险分层。肌钙蛋白T和I、肌酸激酶MB是临床中广泛使用的心肌损伤标记物，肌钙蛋白I特异性强、灵敏性高，是诊断心肌损害的金标准，但其在窒息缺氧初期的表达仍存在一定局限性，研究发现联合N端脑钠素前体肽或心型脂肪酸结合蛋白等其他心肌损伤标志物可提高检测灵敏度和特异性，更利于早期诊断心肌损害、积极改善循环、减轻心脏负荷及营养心肌治疗，防治循环系统功能恶化[20，21]。

2.4肾损害  窒息时肾血流急剧减少易引发急性肾损伤（acute kidney injury，AKI），新生儿AKI症状隐匿，常需借助敏感生化指标协诊。血肌酐、尿素氮是临床常用指标，但其常在肾功能明显受损时升高且受多种因素影响，并非早期诊断新生儿AKI的理想指标。近年来发现一些敏感性强、特异性高的检测指标对新生儿AKI的诊断价值优于血肌酐、尿素氮。张莹等[22]发现，窒息新生儿生后24 h内尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）水平和生后1周内血肌酐、尿素氮水平发现窒息并发AKI者生后24 h内血肌酐、尿素氮水平较非AKI者无差异，而尿NGAL水平较非AKI者明显升高，并与病情严重程度呈正相关。颜丽娟等[23]研究结果表明，尿神经导向因子-1、肾损伤因子-1水平是窒息并发AKI的独立危险因素，通过检测两者在窒息患儿尿液中水平可较好预测窒息后并发AKI的风险。另外，白细胞介素-18、血清高迁移率族蛋白1、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C及β2微球蛋白等指标对早期诊断AKI也有重要临床意义[24]。新生儿AKI大多为可逆性损伤，只要早期诊治多可治愈，但有少数患儿可发展成为慢性肾损害，尤其是早产儿，应做到长期随访。

2.5胃肠道损伤  窒息时胃肠道血流减少和激素水平紊乱导致应激性胃肠道组织或功能受损，常表现为消化道出血、腹胀、呕吐等症状，严重者合并新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）。目前临床中诊断窒息后急性胃肠道损伤主要依靠临床表现和腹部影像学检查，但这可能漏诊或延误窒息患儿最佳治疗时机。研究发现肠型脂肪酸结合蛋白（I-FABP）、粪钙卫蛋白、粪便自诱导分子-2等生化指标可助临床医师早期发现急性胃肠损伤。I-FABP是肠道黏膜上皮细胞合成、释放的小分子蛋白，胃肠缺氧缺血时被释放入血，在肠缺血15min和60min后分别可在外周血和尿液中检出I-FABP升高，对预测窒息后急性肠损伤特异性及敏感度较高[25]。粪钙卫蛋白为一种感染性保护蛋白，其升高常提示肠道感染，联合I-FABP有助于早期诊断NEC[26]。粪便自诱导分子-2是一种细菌信号分子，可调控肠道菌群和细菌毒力所致的肠道炎性反应，具有肠道保护作用，在NEC发生早期其常明显减少，有助于早期监测NEC的发生，及早干预避免病情加重[27]。新生儿发生坏死性小肠结肠炎时以禁食胃肠减压、抗感染等综合治疗为主，少部分严重患儿可能需要外科手术干预，近年研究发现促红细胞生成素可能是防治NEC的有前景疗法[28]，但尚需设计精密的大样本试验证明其治疗NEC的安全性及有效性。

2.6其他损害  窒息还可致电解质、凝血功能及代谢异常。窒息初期无氧酵解增强发生低血糖，甚至引发低血糖性脑病，随着窒息加重机体应激性因素导致血糖回升，出现应激性高血糖，机体在高糖性高渗性状态下易诱发颅内出血，对窒息患儿应严密监测血糖，使其维持在正常血糖高值，避免加重窒息后危害。

3总结

新生儿窒息易并发心、脑、肺、胃肠道、肾等器官损害，且多器官损害发生率、病死率高，还与永久性神经系统后遗症有关，窒息复苏成功仅仅是胜利的第一步，复苏结束后防治其并发症亦是取得最终胜利的关键，临床医师掌握窒息易损器官分布及早期诊治方法，尽量早期发现并及时治疗窒息所致的各器官损害，对进一步降低窒息患儿死亡率及改善远期生活质量有重要临床意义。

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收稿日期：2020-06-07;修回日期：2020-06-16

编辑/钱洪飞