李静 熊励晶 杜丽娜 蒋茂林 杨静 谢晓丽

Citrin缺乏症是肝型线粒体内膜钙结合的天冬氨酸/谷氨酸载体蛋白- Citrin缺乏所致的遗传代谢病，是由SLC25A13基因突变所致，为常染色体隐性遗传病，此病最初于1999年由日本学者报道，随后全世界相继报道，但东亚国家发病率高[1]。我国SLC25A13基因突变携带率高，以长江为界，南北人群突变携带率差异明显，南方可达1/48，北方仅1/940[2]。因此Citrin缺乏症发病率也存在差异，南方为1/9 200，北方为1/3 500 000[2]。

Citrin缺乏症在婴儿主要表现为新生儿肝内胆汁淤积症(neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency，NICCD)，是东亚国家遗传性胆汁淤积性肝病中的常见疾病。NICCD早期无特异性临床表现，容易漏诊、误诊，但大部分患儿通过乳糖回避症状能够较快缓解。因此早诊断、早治疗对预后尤为重要，本研究以经基因确诊的NICCD患儿为研究对象，分析临床特征，了解其预后情况。

资料与方法

一、研究对象

以2017年1月至2019年12月于电子科技大学医学院附属医院·成都市妇女儿童中心医院儿童消化内科经基因分析确诊为NICCD的6例患儿为研究对象。

确诊依据[3]：①新生儿或婴幼儿期起病，有黄疸、肝脏肿大、凝血功能障碍、直接胆红素、胆汁酸及酶学指标(如ALT、AST、GGT、ALP等)升高的肝内胆汁淤积表现；高血氨、高乳酸血症、低蛋白血症、甲胎蛋白明显升高；②血串联质谱分析提示瓜氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、精氨酸、苏氨酸等明显升高；③尿气相-色谱分析提示4-羟基苯丙氨酸、4-羟基苯丙酮酸升高；④基因测序证实为SLC25A13纯合或复合杂合突变；以上4项中至少符合①②者，诊断为NICCD。同时，排除病毒感染、胆道闭锁、先天性胆总管囊肿等。

二、研究方法

收集患儿临床资料(包括出生体质量、发病年龄、就诊年龄、主要表现)及实验检测结果。

对确诊患儿进行随访，随访1～2年，随访内容包括：肝功能、生长发育、饮食、精神运动发育。

结 果

一、6例患儿基本情况

6例患儿均为四川籍，男3例，女3例，均为足月生产，平均出生体质量为2.95 kg。病例4母孕期无特殊疾病，胎儿宫内发育迟缓，出生体质量低(2.2 kg)，为足月小样儿。患儿平均发病年龄为36 d，平均就诊年龄为3.4个月。家族史均无特殊。见表1。

表1 6例NICCD患儿基本情况

二、实验室检查结果

所有患儿均出现不同程度转氨酶升高，以AST增高明显，γ-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、总胆红素、直接胆红素、总胆汁酸、甲胎蛋白升高，APTT延长。见表2。病例2白蛋白低(22.2 g/L)，予以无乳糖、强化中链甘油三酯配方奶喂养5 d后复查白蛋白升至29.6 g/L，15 d后升至正常(43.3 g/L)。

表2 6例NICCD患儿实验室检查结果

6例均行腹部超声检查，胆囊均未见明显异常，1例(病例6)行腹部CT检查提示肝实质密度降低，腹腔大量积液。3例(病例1、2、5)行ECT检查，未提示异常。3例(病例2、4、6)行血串联质谱分析发现瓜氨酸、精氨酸、蛋氨酸明显升高。

三、基因检测结果

所有患儿基因测序检查结果提示SLC25A13基因突变，位于7号染色体，最常见突变位点852-855，以缺失突变为主。见表3。

表3 NICCD患儿基因分析结果

四、治疗、随访及预后分析

见表4。1例(病例6)就诊时已出现肝硬化、腹水、肝功能衰竭，伴发感染，最终放弃治疗后死亡。5例入院后予以无乳糖、强化中链甘油三酯配方奶喂养，平均治疗24 d(7～45 d)肝功能即有明显好转(胆红素、胆汁酸降低50%以上)，平均治疗49 d(14～65 d)肝功能完全恢复正常(均在1岁以内)。

表4 NICCD患儿随访情况

平均随访年龄1岁9个月，4例(病例1、2、3、4)仍予以无乳糖、强化中链甘油三酯配方奶喂养，肝功能维持正常；1例(病例5)1岁后更换为含乳糖的普通配方奶喂养，1岁4月龄随访肝功能正常。病例1、3、5在饮食干预后体质量增加明显。所有患儿均有喜高蛋白高脂饮食偏好，精神运动发育均在正常水平。

讨 论

Citrin缺乏症包含Citrin缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)、Citrin缺陷导致的生长发育落后和血脂异常(failure to thrive and dyslipidemia caused by citrin deficiency，FTTDCD)和成年发作瓜氨酸血症II型(citrin deficiency causes adult-onset type 2 citrullinemia，CTLN2)3种不同表型，其中最多见的是NICCD。NICCD于1岁内起病，多以迟发、复发或者迁延性黄疸就诊[4,5]。本研究中6例患儿婴儿期起病，以皮肤黄染退而复现为主要表现，部分伴生长迟缓。NICCD患儿因胎儿期线粒体能量生成不足，可致出生低体质量，病例4母孕期无特殊疾病，胎儿宫内发育迟缓，出生体重低，2.2 kg，考虑与此相关。

NICCD患儿临床表现多样，但无特异性，由于NICCD是由SLC25A13基因突变所致，因此确诊需基因测序。目前报道的SLC25A13基因突变类型已超过100种。Lin等[6]报道的274例NICCD患儿，最常见SLC25A13基因突变类型为：c.851-854del4(58.33%)、IVS16ins3kb(10.04%)、c.1638-1660dup(8.52%)、IVS6+5G>A(7.58%)，且存在地区差异，c.851-854del4在南方高，北方低，而IVS16ins3kb在南方低，北方高。Chong等[7]报道的18例Citrin缺陷症的SLC25A13基因突变均为c.852-855del，11例为纯合突变，7例为复合杂合突变。日本最常见的SLC25A13基因突变类型是c.851-854del、IVS11+1G>A[8]。韩国最常见的SLC25A13基因突变类型是IVS16ins3kb(33%)、c.851-854del(30.3%)、c.1177+1G>A(12.1%)[9]。本研究中6例行基因分析，均提示SLC25A13基因突变，最常见的是c.852-855del。

无乳糖、强化中链甘油三酯配方奶喂养可缓解症状，逆转肝脏损伤。但患儿少数严重肝损伤最终需接受肝移植治疗。本研究中5例患儿予以无乳糖、强化中链甘油三酯配方奶喂养后，肝功能均在1岁内完全恢复正常；大多数患儿体质量增长，精神运动发育正常。病例4患儿出生体质量2.2 kg，足月小样儿，随访时1岁11月，体质量8.5 kg，目前仍予以无乳糖强化中链甘油三酯配方奶喂养。

本研究中病例6死亡。该患儿生后3 d开始出现黄疸，但未予处理，一直纯母乳喂养，至2月龄时黄疸仍未消退，6月龄时腹部CT提示肝实质密度降低，腹腔大量积液，结合实验室指标考虑肝硬化失代偿期、肝功能衰竭。疑诊NICCD后予以无乳糖、强化中链甘油三酯配方奶喂养及对症支持治疗病情仍持续进展，并伴发感染，家长放弃治疗后死亡。分析患儿预后差原因，与患儿就诊时间晚有关。

有学者提出死亡相关危险因素包括：就诊年龄晚、伴发感染、起始治疗时间晚、PLT计数、GGT、胆固醇和瓜氨酸低、血氨和酪氨酸高[10]。

因此，胆汁淤积性肝病患儿除纯母乳喂养且肝脏合成代谢指标正常者外，其余可直接予以无乳糖强化中链甘油三酯配方奶喂养；若纯母乳喂养婴儿肝脏合成代谢指标异常，或对传统治疗(利胆、补充脂溶性维生素)无效，在未能排除NICCD之前也可予以无乳糖强化中链甘油三酯配方奶喂养，以预防疾病恶化[10]。本研究中所有患儿均在就诊后即开始予以无乳糖强化中链甘油三酯配方奶喂养，结果证实是有益的。

NICCD一般预后良好，但仍需长期随访。有报道认为Citrin缺乏症和肝细胞性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)有一定的相关性，非感染性HCC患者中SLC25A13突变的携带率是12%(2/17)[11]。2019年He等[12]报道1例2岁Citrin缺乏症女童，腹部MRI和肝活检提示肝硬化，伴有AFP增高，予以对症治疗后长期随访，一般情况良好，但AFP始终未降至正常，5岁龄时腹部MRI提示肝脏多发小结节病灶，考虑HCC。因此推测Citrin缺乏症AFP持续增高，是并发HCC的危险因素。Wang等[13]报道的1例6岁男童，生后有黄疸，除外胆道闭锁后未予干预，转氨酶始终未降至正常，6岁龄时发现AFP升高，腹部影像学提示右肝多发肿瘤，随后基因确诊为Citrin缺乏症，最终死亡。

因此，对于NICCD患儿长期随访是必要且重要的，对于指标持续异常者，积极随访腹部影像学检查，以早期筛查出肿瘤性疾病。