谭陶然

摘要：尽管ART治疗提高了患者生存率、改善了患者生活质量，但因HIV感染直接或间接损害肾脏，加之长期的ART药物治疗，合并高血压、糖尿病、HBV及HCV感染等，AIDS/HIV合并肾损害的风险在增加，同时也是死亡的独立危险因素[1]。HIV/AIDS合并肾脏损害在早期未能得到积极治疗，可进行性发展致终末期肾病。早期诊断HIV/AIDS相关性肾脏病，合理的治疗，有利于改善预后有利于改善或稳定肾功能[2]，从而提高患者生活质量。本文就HIV/AIDS相关性肾脏疾病的诊断进展作出综述。

关键词：HIV/AIDS;肾脏疾病;CKD;AKI;病理;诊断。

【中图分类号】R654   【文献标识码】A   【文章编号】1673-9026（2020）06-220-03

人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus， HIV）是造成人類免疫系统缺陷的一种病毒，其命名由国际微生物学会及病毒分类学会于1986年提出 [3]。AIDS（acquired immunodeficiency syndrome）即获得性免疫缺陷综合征，俗称艾滋病，是由HIV感染引起的致命性慢性传染病。自1981年美国报道世界第一例AIDS以来，目前全球估计有3700万人感染HIV，每年有200多万人被诊断出感染HIV[4]，截至2018年07月31日，我国存活HIV/ AIDS831225例，累计死亡20.1万例[5]，32.1%的感染者未被发现[6]。最早于1984年，在HIV感染者中报道了一种新型的硬化性肾小球疾病[7]，即后来的人免疫缺陷病毒相关性肾病（HIV-associated nephropathy，HIVAN），HIVAN是因感染HIV而引起的一种肾脏疾病，肾功能短期内迅速减退和大量蛋白尿为其主要临床表现，肾脏病理损害主要特点为塌陷性局灶节段硬化，同时还伴有严重肾小管微囊扩张、肾小管间质炎症和足突融合、足细胞增生/肥大，大量研究显示，其是导致HIV感染患者出现终末期肾脏病（ESRD）的主要原因[8]。随着高效抗逆转录病毒药物治疗的广泛使用， HIVAN发病率明显降低了，但HIV/AIDS的肾脏疾病发病率却逐年上升。据报道，在HIV感染者中，肾功能异常者占30%[6]，HIV阳性患者罹患急性和慢性肾脏疾病（CKD）的风险均在增加[9]，HIV/AIDS相关性肾病已成为近几年研究热点。肾损害表现多种多样，主要累及肾小球、肾小管、肾间质和血管等，明确的病理诊断有助于指导在ART治疗的基础上使用ACEIA，ARB，糖皮质激素及免疫抑制剂使用，临床诊断有利于指导疾病的监测、评估、风险控制等，从而改善患者预后，本文就对HIV/AIDS相关性肾病的诊断进展进行综述。

1.HIV/AIDS相关性肾脏疾病概述

HIV/AIDS相关性肾脏病的诊断尚无相关指南和标准，但首先应该符合中华医学会感染病学分会《艾滋病诊疗指南》的HIV/AIDS的诊断标准[10]，合并的肾脏疾病临床可表现为急性肾损伤（AKI）或慢性肾脏病（CKD）两类，AKI存在于6%的HIV感染者中，并与27%的死亡率相关[11]，我国HIV感染者的CKD患病率高达16%-18%[12]。病理表现多种多样，目前主要依据肾脏受损害的部位分为肾小球为主的病变，肾小管间质为主的病变，肾血管为主的病变，以及其他病变[13]。

1.1病史及临床表现：多有HIV接触病史，出现各种机会感染症状，HIV -1RNA 阳性 ;表现为肾炎综合征、肾病综合征、急慢性间质性肾炎、肾功能衰竭 ;合并糖尿病、高血压、HBV感染、HCV感染等。

1.2实验室检查：监测指标主要包括：① 尿液：随机尿微量白蛋白、尿常规、ACR、KIM-1、IL-8;② 血液：HIV病毒载量检测、外周血CD4+T、CD8+T淋巴细胞计数、血清肌酐、尿素氮、胱抑素C、尿酸 ;③ eGFR（估计的肾小球滤过率）;④ 影像学检查。HIV感染是CKD与ESRD已知的危险因素，对HIV感染者需定期监测肾功能，以及时发现肾脏疾病，及时治疗。据统计显示，全球各区域的HIV感染合并CKD患病率不一，其中我国为16～18%，非洲6.0～48.5%，印度27%，欧洲及北美4.7～9.7%。李航[12]等人研究显示，HIV感染者相比非HIV感染者白蛋白尿程度更容易发展至A2或A3期，HIV感染者合并肾功能下降或发展为CKD的发病率约为3.9-11.2/1000人年。

目前国际艾滋病协会建议，应当对HIV感染患者每1年检测尿蛋白（包括24h尿白蛋白定量、尿蛋白/血清肌酐比值、尿白蛋白/血清肌酐比值）、血清肌酐，血压评估和血糖控制，肾小球滤过率估算（推荐使用基于肌酐和胱抑素C进行计算的CKD-EPI公式）。CKD诊断标准：肾小球滤过率低于60mL/min/1.73m2持续超过3个月，正常情况下，肾小球会滤过尿中小分子蛋白质，然后再由近端肾小管重吸收，几乎不会进入尿液中，但若肾小管出现损伤，就会增加尿酸、磷酸盐、尿β2微球蛋白的排泄，所以定期监测尿中各项标记物有利于及早发现肾功能损伤。

影像学检查包括肾脏超声、CT、MRI、同位素扫描、血管造影等，都可以为HIV/AIDS相关性肾脏疾病提供诊断依据。超声检查简单易行，实用性较高，可出现肾脏外形饱满，肾脏增大，实质回声增强、皮髓质界限不清等表现。CT、MRI、同位素扫描、血管造影等对梗阻性肾病、反流性肾病、多囊肾等所致的皮脂班恒和京润性疾病所致的占位病变、肾动脉狭窄等有诊断价值[6]。

此外，HIV病毒直接损伤，合并乙肝、丙肝感染、各种机会性感染，脓毒症、败血症等炎症因子，合并糖尿病、高血压，长期抗病毒药物治疗损伤，脱水，低血容量，免疫异常、细胞因子、基因等多因素均可致HIV/AIDS患者肾脏疾病的发生，还可在HIV/AIDS基础上合并其他系统性疾病而至肾脏疾病，需根据临床表现综合判断，进行针对性的检查。

1.3 肾脏病理检查

HIV/AIDS合并肾脏损害在早期未能得到积极治疗，可快速进展致终末期肾病。对于不明原因的肾脏损害，肾穿刺活检能明确肾脏病理变化，协助判断与后，指导治疗，有利于改善或稳定肾功能[14]。肾活检指征包括：蛋白尿：定量大于0.5-1.0g/24h ，血尿（排除外科性血尿），肾病综合征，急进性肾炎综合征，不明原因的急性肾功能衰竭。肾活检禁忌症：双侧或单侧肾脏体积缩小，有出血倾向，恶性高血压，极度肥胖。值得注意的是CD4T淋巴细胞计数偏低，HIV病毒载量水平较高的患者并非肾活检的反指征[15]。

2.HIV/AIDS相关性肾脏病的临床诊断

2.1慢性肾脏病（CKD）临床诊断

目前主要依据2017年《HIV感染合并慢性肾脏病患者管理专家共识》对HIV/AIDS合并慢性肾脏病（CKD）的定义、分期和評估做出的推荐[12]：

2.1.1 CKD的定义：CKD是指对肾功能或结构异常持续影响健康>3个月，包括肾小球滤过率（GFR）下降、肾脏损伤标志阳性。肾脏损伤标志：（1）有肾移植病史;（2）影像学检查发现肾脏结构异常;（3）病史资料发现异常;（4）肾小管病变导致的异常;（5）尿沉渣异常;（6）蛋白尿;以上任意1项符合且时间>3个月即表示肾脏损伤。

2.1.2  CKD的分期：根据其病因可分为三期，见表1。

2.1.3  CKD的评估：1级：GFR正常或增加的肾损伤;2级：GFR轻度减少的肾损伤;3级：GFR中度减少的肾损伤;4级：GFR严重减少的肾损伤;5级：肾衰竭或尿毒症期或透析。

2.2  急性肾损伤（AKI）

AKI临床定义：（1）6h内尿量≤0.5mL/kg·h;（2）过去7天内血清肌酐升高超过基线值的1.5倍;（3）48h内血清Cre上升≥ 0.3 mg/mL;以上任意1项符合即可诊断。目前关于AKI的研究，没有特别针对HIV/AIDS患者，可查证据较少，更多情况下AKI的诊治遵循KDIGO指南进行。

3.HIV/AIDS相关性肾病病理诊断：

HIV感染患者的肾脏病理改变多种多样，行肾穿刺活检有助于明确病理诊断，判断预后，指导治疗。在一项针对100余例HIV阳性者的肾穿刺活检资料研究中，塌陷型FSGS（HIVAN）占73%;MPGM（膜增殖性肾小球肾炎）占10%;MCD（微小病变性肾病）占6%;肾淀粉样变性病占3%;狼疮样肾炎占3%;急性感染后肾小球肾炎占2%;血栓性微血管病（HUS、TTP）占1%;IgA肾病占1%;MN（膜性肾病）1%[16]。目前国内尚缺乏相关的指南和标准，2017年全球肾脏病预后改善组织（KDIGO）召集了国际肾脏病学、肾脏病理学及传染病学专家进行研讨会议，探讨了HIV感染患者肾脏疾病关键问题，对其肾病病理改变进行了初步总结，并依据肾脏受损害部位分类为肾小球为主的病变，肾小管间质为主的病变，肾血管为主的病变，以及其他病变[17]。

3.1肾小球损害为主的病变：又分为两大类：足细胞病变和免疫复合物介导的肾小球肾炎。

3.1.1足细胞病：HIV感染患者肾脏疾病中足细胞病变主又分为以下四个子类：弥漫性系膜增生型肾小球肾炎、较罕见的微小病变、非特殊型的FSGS、经典型的HIV相关性肾病，均表现为蛋白尿和足细胞足突消失，仅有少许或没有免疫复合物沉积。

（1）经典的HIVAN：是指塌陷性肾小球病伴随小管间质损伤，肾小球塌陷则是指至少有一个肾小球上皮细胞肥大增生致使基底膜塌陷，电镜下内皮细胞管网状包涵体和足细胞足突消失为本病经典特征。免疫荧光可见IgM，C3，C1q在塌陷部分及系膜区沉积。在一些案例里，连续的活组织检查以及后期的研究发现塌陷型FSGS可向FSGS（NOS）演变。HIVAN常合并与肾小球病变程度不匹配的肾小管间质疾病，可至肾脏增大及超声下回声增强。肾小管微囊是扩张的肾小管（至少比正常大3倍）内含玻璃样蛋白管型，内衬有单层上皮细胞，没有肾小管萎缩，没有胶冻样管型。微囊可能累及全部肾小管节段，伴细胞内病毒转录表达。同时伴有明显的间质炎症和肾小管退化及再生，急性期的间质水肿可逐渐进展为纤维化和肾小管萎缩。

（2）HIV感染者中的FSGS （NOS）：在ART治疗的患者中非塌陷性FSGS （NOS）更常见，肾小管间质病变通常不明显，足细胞病变程度也没有HIVAN严重，病毒载量低，很难与APOL1肾病区、老年性小动脉性肾硬化、高血压区分病理表现。推测这些病理表现可能与ART治疗减轻了肾脏损害有关系。

（3）围产期HIV感染儿童的足细胞病：围产期感染HIV的儿童也可能出现弥漫性系膜细胞增生或微小病变，并伴有广泛足突消失和大量内皮细胞管网样包涵体，少见间质炎症和小管微囊。

3.1.2免疫复合物性肾病：典型的塌陷性FSGS在黑人中常见，但在欧洲白人中也可见免疫复合物性肾小球肾炎[18]，一项来自巴黎的研究发现：HIV阳性的白种人免疫复合物性肾炎发生率超过50%，而黑人只有21%[18]，意大利的患者也主要以免疫复合物性肾炎为主[19]。国内HIV感染者中多类型的免疫复合物性肾小球疾病均有报道 [20-22] ，并且与HIV的因果关系不确定，早期研究多针对少数特定的病例，普遍适用性差。因此，在HIV感染的背景下，建议使用具体的免疫复合物疾病名称取代通常所说的“HIV免疫复合物性肾病”（HIVICK）。该类型包括膜性肾病（ 常合并HBV双重感染或PLA2R自身抗体阳性）、IgA肾病、狼疮性肾炎、狼疮样肾炎、膜增生性肾病（静脉吸毒者多见，常合并丙肝感染）。黑人很少有典型的IgA肾病，但HIV感染的白人和黑人均有IgA肾病的报道[23-26] ，HIV感染者发生的IgA肾病和IgA1有关还是IgA直接作用于病毒抗原所致尚不明确。

3.2肾小管间质为主的病变：经典HIVAN通畅存在小管间质损害，当肾小球取材不足，肾小球病变不易看见，肾小管间质损伤就更明显，同时中毒、缺血、脱水、败血症也会导致急性肾小管坏死。广泛应用的抗逆转录病毒药物富马酸替诺福韦可导致近端肾小管病变和特征性线粒体异常，抗生素、质子泵抑制剂、非甾体类抗炎药、蛋白酶抑制剂以及其他药物，还有分枝杆菌感染后反应也可导致小管间质损害。其他病原体感染至肾实质损害也可导致肾小管间质疾病。免疫重建炎症综合征和弥漫性浸润性淋巴细胞增多综合征是HIV感染者免疫功能障碍显著又少见的肾小管损伤，后者是一种对艾滋病毒的超免疫反应，其中大约10%累及肾脏;免疫重建炎症综合征是启动ART治疗后原有炎症的价值，很少累及肾脏。

3.3肾血管为主的病变：血栓性微血管病（Thrombotic Microangiopathies，TMA）的主要特征是毛细血管和小动脉内血小板聚集和纤维蛋白形成。包括血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、溶血尿毒综合征（HUS）等，HIV感染与TTP、HUS发病有关，均表现为肾脏广泛性损害，但目前仍不明确其发病机制，分析可能与HIV感染损伤肾小球毛细血管内皮细胞有关。

3.4其他病变：随着患者的生存时间延长，更容易出现小动脉肾硬化、高血压、糖尿病肾病，所以继发性FSGS应与FSGS（NOS）和HIVAN鉴别。

综上所述，HAART时代下，HIV/AIDS相关肾脏疾病的患病率越来越多，早期明确诊断有助于指导治疗，病理诊断更是能指导在高效抗逆转录病毒治疗的基础上使用ARB、ACEI、糖皮质激素及免疫抑制剂，有利于减轻蛋白尿，改善肾脏预后，从而改善患者生命质量。

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