全脑功能连接分析鼻咽癌患者放射治疗后认知障碍

2020-10-20袁冬存洪炎佳黄穗乔梁志莹薛晓宇

中国医学影像技术 2020年9期

袁冬存，洪炎佳，黄穗乔，梁志莹，李兵，薛晓宇

(1.安徽省妇幼保健院放射科，安徽合肥 230000；2.华南理工大学材料科学与工程学院，广东广州 510006；3.中山大学孙逸仙纪念医院放射科，广东广州 510120)

鼻咽癌放射治疗(简称放疗)后认知功能损伤影响鼻咽癌患者远期生存质量。既往MRI研究[1-2]多关注脑组织结构改变，并不能完全揭示产生认知障碍的原因。近期有学者[3-4]发现鼻咽癌放疗后患者全脑功能连接异常。本研究采用静息态MRI分析放疗后认知障碍鼻咽癌患者全脑功能连接异常。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2016年1月—2017年1月76例于中山大学孙逸仙纪念医院经病理确诊的T1N2M0～T4N3M0(UICC第7版)鼻咽癌患者，包括放疗后认知障碍组(radiotherapy-cognitive impairment, RT-CI组)20例、放疗后无认知障碍组(radiotherapy-no-cognitive impairment, RT-No-CI组)34例及未放疗组(no-radiotherapy, No-RT组)22例。纳入标准：RT-CI组，①放射及化学治疗(简称放化疗)结束6个月以上，放疗方案接近，放疗野为头颈联合野或鼻咽加颈部，三维适形放疗或调强放疗，且放疗前、放疗期间或放疗后均接受顺铂、5-氟尿嘧啶等鼻咽癌化疗常用药物联合化疗；②放疗时入组时年龄18～60岁；③主诉认知功能障碍；④放疗前后无明确颅内侵犯或转移病灶，颅内无肿瘤及脑血管病变，无头颅外伤史或手术史；⑤无视觉、听觉或运动能力损伤等影响神经功能测试疾病；⑥右利手。RT-No-CI组：患者未诉明显认知功能障碍症状；其余标准同上。No-RT组：①无大剂量放射线照射史；②无视觉、听觉或运动能力损伤等影响神经功能测试疾病；③右利手。记录患者性别、年龄、受教育年限、放疗时间及放疗总剂量，并以北京版蒙特利尔认知评估(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)量表进行整体认知功能评价[3]。

1.2 仪器与方法采用Philips Intera 3.0T超导MR仪，以头部8通道相控阵线圈(SENSE-HEAD-8)采集静息态功能MRI。嘱患者仰卧，检查时闭眼、放松，保持清清醒，避免进行系统性思考。扫描参数：3D T1W，TR/TE/TI=1 900 ms/2.52 ms/900 ms，FA=9°，层厚1 mm，间距0，矩阵256×256，共扫描176层；BOLD静息态MRI，采用EPI序列，TR/TE=2 000 ms/30 ms，FA=90°，层厚3 mm，间距1 mm，矩阵64×64，共扫描36层、240个时间点。

1.3 数据处理采用Matlab 2010a(The Match Works.Inc)软件对静息态MRI数据进行预处理，包括：①转换图像格式；②去除每组数据前10个时间点；③校正时间层；④校正头动；⑤去除脑白质及脑脊液信号协变量，采用EPI模板空间标准化，去线性漂移。

1.4 统计学分析采用SPSS 21.0统计分析软件。计量资料以±s表示，计数资料以频数表示。采用两样本t检验比较RT-CI组与RT-No-CI组间放疗时间及放疗总剂量差异；以χ2检验比较3组间性别差异；单因素方差分析比较3组间其他一般资料和MoCA量表评分差异，组间两两比较采用LSD法；以REST软件对预处理后数据进行全脑功能连接分析，根据自动解剖学标记(automated anatomical labeling, AAL)模版提取共90个标记脑区内所有体素的平均时间序列，自动计算每对脑区间的皮尔森相关系数，以之为该对脑区间的功能连接强度，采用FDR多重比较校正，获得到功能连接异常脑区(P<0.01)；对相关系数进行Fisher法Z值转换。采用Pearson相关分析观察Z值与MoCA量表评分的关系。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 3组间一般资料及MoCA量表评分比较 3组间年龄、性别、教育年限差异无统计学意义(P=0.30、0.33、0.37)，MoCA量表评分差异有统计学意义(P<0.01)。两两比较，RT-CI组MoCA评分低于RT-No-CI组及No-RT组(P均<0.01)，RT-No-CI组MoCA评分低于No-RT组(P<0.01)。RT-CI组与RT-No-CI组间放疗时间及放疗总剂量差异均有统计学意义(P均<0.01)。见表1。MoCA量表子项目评分结果示3组间视空间与执行能力及延迟回忆2个子项目评分差异均有统计学意义(P均<0.05)；两两比较，RT-CI组2个子项目评分均低于RT-No-CI组及No-RT组(P均<0.05)，RT-No-CI组2个子项目评分低于No-RT组(P均<0.05)，见表2。

2.2 各组间脑功能连接改变与MoCA量表评分的相关性相比RT-No-CI组，RT-CI组24对脑区功能连接异常，其中1对脑区Z值与MoCA量表评分呈正相关(P<0.01)；相比No-RT组，RT-CI组24对脑区功能连接异常，其中8对脑区Z值与MoCA量表评分相关(P均<0.01)，增强及减弱各4对。相比No-RT组，RT-No-CI组存在的30对脑区功能连接异常，其中5对脑区Z值与MoCA量表评分相关(P均<0.01)，包括4对功能连接增强脑区及1对功能连接减弱脑。见图1～3及表3。

3 讨论

鼻咽癌放疗后颞叶、默认网络(default mode network, DMN)区域(右侧楔前叶)及前额叶、枕叶均出现功能异常，患者执行能力、视空间、记忆力及语言能力受损。伍冬林[5]对鼻咽癌患者于放疗前后进行种子法静息态脑功能连接分析，发现放疗后多个脑区与双侧海马功能连接强度减低，视觉语言中枢(双侧缘上回、左侧角回)及DMN区域表现尤其明显，且DMN区域和双侧海马间连接强度与MoCA量表评分呈正相关。研究[3]表明鼻咽癌患者放疗后45对脑区功能连接强度发生改变，主要出现在小脑、感觉运动区及扣带回—岛盖区，其中5对脑区连接强度变化与MoCA量表评分存在相关性，分别为小脑蚓部—海马、小脑半球6区—背外侧额前叶皮层、楔前叶—背侧额叶、楔叶—枕中叶及脑岛—楔叶。

本研究共发现14对脑区功能连接强度变化与MoCA量表评分存在相关性，包括RT-CI组9对和RT-No-CI组5对。后扣带回[6]与情景相关记忆及短期记忆有关，属于默认网络的一部分，默认网络异常是鼻咽癌放疗后认知障碍的重要部分。海马旁回、颞上回与听觉、记忆的短期存储及再现有关[7]。枕下回与视空间及回忆有关[8]。RT-CI组出现枕下回功能异常，而RT-No-CI组未见，可与2组MoCA量表中视空间与执行能力、延迟回忆评分差异有统计学意义相互印证。眶部额中回、眶部额上回及背外侧额上回属于前额叶，与执行功能及社会认知等密切相关[9]。本研究RT-CI组及RT-No-CI组均出现颞叶与前额叶功能连接减弱，推测与放疗后记忆力下降密切相关；RT-CI组异常脑区数目多于RT-No-CI组，提示其认知障碍严重程度加重。RT-CI组后扣带回与前额叶、枕下回与前额叶功能连接减弱，后扣带回异常活跃，是脑静息状态下活动强度最大脑区之一，常通过前扣带回与前额叶联系，参与记忆过程中的注意过程。枕下回所属枕叶是人脑视觉中枢，参与视觉记忆、语言运动等神经认知活动，故RT-CI组患者视空间与执行能力评分低于RT-No-CI组。

表1 3组患者一般资料及MoCA量表评分比较

表2 3组患者MoCA量表子项目评分比较(±s)

组别视空间与执行能力命名注意力语言抽象能力延迟回忆RT-CI组(n=20)3.02±0.762.71±0.495.92±0.281.62±0.470.87±0.453.22±0.68RT-No-CI组(n=34)3.81±0.622.67±0.515.87±0.231.98±0.241.06±0.343.57±0.51No-RT组(n=22)4.27±0.732.78±0.446.03±0.192.13±0.321.04±0.514.11±0.44F值3.741.341.561.231.013.11P值<0.050.690.730.640.47<0.05

图1 RT-CI组与RT-No-CI组全脑功能连接图(蓝线代表连接减弱，红线代表连接增强)

图2 RT-CI组与No-RT组全脑功能连接图(蓝线代表连接减弱，红线代表连接增强)

相比未放疗组，放疗后鼻咽癌患者存在8对功能连接增强脑区。中央前回是人脑中最主要的运动控制区，并与运动学习及工作记忆等认知活动有关[10-11]。本组接受放疗患者中央前回/中央后回与前额叶及楔叶功能连接增强，可能与脑功能损害后代偿机制有关。中央后回是顶叶的一部分，顶叶是调控注意力的主要脑区[12]，RT-No-CI组患者仅出现单侧中央后回与前额叶连接增强，而RT-CI组患者存在双侧中央后回分别与右侧前额叶、左侧楔叶连接增强，提示在认知障碍进展过程中，中央后回存在代偿连接增加趋势，这可能是RT-No-CI组与RT-CI组注意力评分差异无统计学意义的原因；同时亦表明中央后回功能可能不局限于接受躯体痛、温、触觉冲动并形成感觉，且与注意力有关；中央前回功能连接增强脑区数目随认知障碍进展而减少，提示其可能失代偿。另外，本研究RT-CI组颞中回与枕中回脑区连接增强，推测与视、听觉损伤有关[13]。MoCA量表子项目中视空间与执行能力评分亦随认知障碍进展而降低。有报道[14]指出，放疗会导致听觉下降，而听觉放射性损伤的功能影像学表现有待进一步观察。既往研究[15]证实放疗后脑组织同时存在血管性改变及神经变性，相应静息态功能MRI表现兼具阿尔兹海默病及血管性认知障碍特点，推测放疗后认知障碍亦可能同时具有2者的特点[16-17]。