刘靖薇 江文文 邓丽君 杨京华 林晓红

【关键词】慢性活动性EB 病毒感染;儿童;牛痘样水疱;特征

多数无免疫功能缺陷的个体感染EB病毒（EBV）后表现为慢性活动性EBV感染（CAEBV），其病理表现为EBV持续感染不同类型细胞引起淋巴组织增殖性疾病（EBV+LPD），T淋巴细胞型和自然杀伤细胞（NK）型常见于亚洲、中美洲及南美洲，而B淋巴细胞型常见于白种人[1-2]。CAEBV临床罕见，在没有接受干细胞移植治疗（HCT）的情况下，患者被确诊后一般在10到15年内死亡，并且有可能进展为噬血细胞综合征、淋巴瘤等，因此早期诊断有助于把握治疗时机，提高生存率，降低恶性转化率。CAEBV临床症状无特异性，表现形式多种多样，伴皮肤损害的CAEBV在儿童少见[3]。牛痘样水疱（HV）为CAEBV的典型临床特征，但在临床上易被忽视。现报道我院收治的1例伴HV的CAEBV患儿，并检索相关文献进行分析。

对象与方法

一、一例伴HV的CAEBV患儿的临床资料收集

笔者于2019年4月1日收治1例CAEBV患儿，收集并分析其病史、各项检查、治疗及转归等资料。

二、文献检索

以“儿童”“慢性活动性EB病毒感染”和“牛痘样水疱”（包括中英文）为关键词对PubMed和中国期刊全文数据库（CNKI）中截至2020年4月收录的论文进行检索，收集并分析伴HV的CAEBV患儿的资料。

结果

一、一例伴HV的CAEBV患儿的病历资料

1. 主诉与病史

患儿女，8岁，因发热、咽痛7d于2019年4月1日至广州中医药大学第二附属医院（广东省中医院）就诊。患儿入院时以反复发热、发热时淋巴结肿大、全身散在水疱为主要症状。患儿为第1胎，足月顺产，出生时无产伤及窒息史，出生后人工喂养，适时添加辅食，生长发育正常。无蚊虫叮咬过敏史。患儿母亲有地中海贫血病史，否认有其他家族遗传病、传染病及类似病史。2017年3月患儿曾因面神经麻痹住院，予鼠神经生长因子等治疗1月余，痊愈后出院;2017年12月曾患猩红热住院，接受抗感染治疗，痊愈后出院，其后家属自觉患儿免疫力明显下降，反复出现呼吸道感染;2018年7月再次因面神经麻痹而住院治疗1月余，痊愈后出院。2018年至2019年间患儿反复发热，在外院就诊，考虑为化脓性扁桃体炎予抗生素治疗后发热可退，但有反复，初起发热时间间隔1～2个月，近半年来发热更频密，约半个月1次，体温波动于38～41℃，发热时颈部淋巴结肿大，热退后淋巴结缩小。2019年2月出现全身散在水疱，部分呈牛痘样，对日光照射及蚊虫叮咬敏感，在外院行免疫相关检查及心脏彩色多普勒超声检查（彩超）等，结果均无明显异常。2019年3月23日，患儿开始出现反复发热及咽痛，热峰40℃，遂于2019年3月28日至我科门诊就诊，检测血常规血红蛋白113g/L，红细胞4.5×1012/L，白细胞6.04×109/L，中性粒细胞0.36，淋巴细胞0.53，血小板194×109/L;ESR11mm/h，超敏CRP16.75mg/L。门诊医师诊断为“急性化脓性扁桃体炎”，予患儿口服阿莫西林克拉维酸钾片、施保利通等，其发热可退但仍反复，遂收入院治疗。

2. 体格检查、实验室及辅助检查

体格检查：神志清晰，精神稍倦，营养中等，发育基本正常。颈部、手掌、下肢可见散在水疱，部分结痂，无皮下出血点，见图1。左颌下可触及一枚肿大淋巴结，大小约0.9cm×0.8cm，颈部双侧、腋窝及腹股沟区可触及数枚肿大淋巴结，最大约1.0cm×0.8cm，质软，无压痛，表面光滑，活动度可。咽充血（+），双侧扁桃体Ⅰ°肿大，左侧扁桃体可见白色分泌物附着。心肺无异常。全腹平软，无压痛及反跳痛，肝、脾未触及肿大，肝区无叩痛，肠鸣音正常。

2019年4月2日至4月6日的实验室检查如下，血常规血红蛋白125g/L，红细胞4.6×1012/L，白细胞8.05×109/L，中性粒细胞0.50，淋巴细胞0.46，血小板229×109/L。超敏CRP32.73mg/L。抗鏈球菌溶血素239IU/ml。IgA13.69g/L，总补体溶血活性（CH50）47U/ml，淋巴细胞亚群CD3+34.50%、CD3+CD4+19.51%、CD3+CD8+12.67%，CD3-CD16+CD56+50.66%。外周血细胞形态中性杆状核6%，中性分叶核35%，淋巴细胞49%，单核细胞5%，嗜酸性粒细胞5%。EBV抗体中EB-VCA-IgM（-），EB-VCA-IgG（+）、EB-EA-IgM（-），EB-NA-IgG（+）。外周血EBV核酸检验（EBV-DNA）（+，3.45×107copies/ml）。甲型流感病毒抗原（+）。

2019年4月2日至4月6日的辅助检查如下，腹部彩超：①脾稍大，副脾;②肝脏、胆囊、胰腺未见明显异常声像。正电子发射断层显像/计算机断层显像（PET/CT）：①全身多处（左侧腮腺浅叶区，双侧颈部间隙Ⅱ区，左侧颈部间隙Ⅴ区，双侧腋窝，双侧腹股沟区）多个轻度增大淋巴结，代谢不同程度增高，考虑淋巴增生性疾病;②右侧跟骨处溶骨性低密度灶，代谢仅略增高，考虑良性改变：右侧耻骨下支骨质改变，需注意骨折可能;③双侧下肢远端、左足皮肤多发小结节样轻度高代谢灶，件局部皮肤轻度增厚，皮下脂肪间隙模糊;④鼻咽顶后壁软组织增厚且代谢增高，考虑腺样体增生（炎性改变）;⑤前上纵隔软组织灶，代谢轻度增高，考虑胸腺反应性增生或生理性摄取改变;⑥其余部位未见明显异常高代谢病灶。皮肤病理活组织检查（活检）：①送检皮肤（右小腿皮肤组织）未见角化过度或角化不全，棘层未见增厚，轻度海绵水肿，基底细胞色素增加，真皮全层血管丛、汗腺周围较多淋巴细胞浸润，皮肤病理改变考虑与EBV感染相关;②分子病理结果为EBER（+）;③免疫组织化学检查（免疫组化）结果为CD3（大部分+），CD20（个别散在+），CD4（部分弱+），CD8（部分+），Ki-67（15%+），病理图见图2A～F。

淋巴结病理活检结果（颈部淋巴结2枚）：①符合EBV阳性的淋巴组织增生性病变;②分子病理结果，EBER（颗粒状阳性）;③免疫组化结果，CD20（滤泡中心阳性），CD3（滤泡间区阳性），CD21（滤泡树突细胞阳性），Ki-67（滤泡中心阳性），CD68（散在阳性），病理图见图2G、H。

3. 治疗与转归

本例患儿诊断为：①CAEBV;②流行性上呼吸道感染（甲型）。予患儿口服磷酸奥司他韦颗粒（60mg、2次/日、5d）抗病毒治疗，并予中医药辨证治疗（口服）、补液、体温管理等对症支持处理，患儿热退，精神好转，考虑患儿暂无严重并发症表现，一般情况尚可，建议患儿家属将其转至外院儿童血液专科就诊。

4. 随访情况

患儿于2019年4月22日出院，于外院行骨髓穿刺检查，骨髓细胞形态学示：①增生活跃，G∶E为1.55∶1;②粒系比例占41%，中性中幼粒细胞比例减低，其余阶段中性粒细胞比例尚属正常，各阶段细胞形态无异常;可见嗜酸及嗜碱性粒细胞，比例、形态无异常;③红系比例占26.5%，各阶段细胞比例、形态大致正常;成熟红细胞形态大致正常;④淋巴细胞比例增高，均为成熟淋巴细胞，以成熟小淋巴细胞为主，各细胞形态无异常;⑤全片（25mm×30mm）见巨核细胞约271个;血小板多见，易见群集分布;⑥未见肿瘤细胞及寄生虫体。同年6月患儿于外院先后接受改良ESCAP（依托泊苷+阿糖胞苷+门冬酰胺酶+甲泼尼龙+泼尼松）及CHOP（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）2个方案共2个疗程的化学治疗，第1次化学治疗过程中患儿出现细胞因子风暴及肠道感染，第2次化学治疗过程顺利，后于同年7月接受预处理放射治疗方案（TML+TLI+脾区照射），同年8月接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗，计划回输者为患儿父亲的骨髓及外周血干细胞，移植后患儿出现口腔溃疡，予加强保护黏膜治疗好转，随访至2020年4月，患儿无再出现反复发热、皮肤损害等症状，一般情况良好。

二、文献检索结果

检索数据库后共收集到6篇相关病例报道[8-13]。病例主要在东亚，其中男4例、女2例，感染EBV细胞主要为T淋巴细胞，抗病毒治疗、化学治疗等治疗效果不佳。6例患儿的资料见表1。

讨论

CAEBV最早于20世纪70年代被提出，直到20世纪80年代学者们才最终确定其命名，相对于西方国家，东亚尤其是日本CAEBV患儿的病情更重[14]。CAEBV发病机制尚未明确，主要与EBV感染的T淋巴细胞、NK等细胞淋巴组织增生有关。CAEBV的临床症状无特异性，表现形式多样，以反复发热、淋巴结肿大、肝脾肿大为主要特征，还可伴肝功能异常、血液系统异常（血小板减少/贫血）、皮肤损害（蚊虫叮咬的变态反应/皮疹/HV）、视网膜炎等，其中有约9.8%患儿与本例患儿一样出现HV[15]。CAEBV诊断标准尚未统一，目前国际上较为公认的诊断标准包括2002年美国国立卫生研究院（NIH）的诊断标准以及日本学者Okano提出的诊断标准，在此基础上中华医学会儿科学分会感染学组提出了国内的诊断标准，诊断需满足：①传染性单核细胞增多症（IM）样症状（发热、淋巴结肿大和肝脾肿大）持续或反复发作3个月以上。IM已报道的其他系统并发症可以辅助诊断，如血液系统（血细胞减少）、消化系统（出血及溃疡）、呼吸系统（间质性肺炎）、五官（视网膜炎）、皮肤（HV或蚊虫过敏）以及心血管并发症（动脉瘤或心瓣膜病）等。②有EBV感染及引起组织病理损害的证据，满足下列条件之一，a.血清EBV抗体滴度异常升高，包括抗VCAIgG≥1∶640或抗EA-IgG≥1∶160，VCA-IgA和（或）EA-IgA阳性;b.外周血单个核细胞（PBMC）中EBV-DNA载量高于1×102.5copies/μg，或外周血EBV-DNA阳性;目前认为外周血EBV-DNA载量增加比EBV抗体滴度异常的诊断意义更大;c.受累组织中EBV-EBV编码的小RNA（EBER）原位杂交或EBV-LMP1免疫组化染色阳性;d.Southern杂交在组织或外周血细胞中检测出EBV-DNA[7]。③排除目前已知自身免疫性疾病、肿瘤性疾病以及免疫缺陷性疾病所致的上述临床表现[4-6]。本例患儿确诊为CAEBV的依据如下：①患儿出现反复发热、淋巴结肿大、脾稍大等IM样症状，症状反复出现3个月以上，近来出现典型的HV;②血清EBV抗体滴度异常，外周血EBV-DNA阳性提示EBV感染，皮肤病理活检示EBER（+）、淋巴结病理活检示EBER（颗粒状阳性），提示受感染病理组织损害;③排除了目前已知的自身免疫性疾病、肿瘤性疾病以及免疫缺陷性疾病。

HV是由于痂皮脱落后，在皮损部位留下永久性、凹陷性瘢痕，形如痘疤，因而得名。结合本例患兒及文献检索结果，其疱疹多与光敏感相关，但也有病例的疱疹不仅出现在皮肤的暴露日光区域，非暴露日光区域也会出现。本例患儿出现反复发热及淋巴结肿大的症状，需与有相似症状的疾病进行鉴别，而临床观察到患儿HV的典型皮肤表现使诊断方向更明确，考虑患儿发病与EBV感染密切相关。据文献报道，部分CAEBV患儿皮肤表现非常典型（HV/对蚊虫高度过敏），因此，典型的皮肤表现有助于早期诊断[16]。

本次文献检索结果显示，伴HV样皮损的CAEBV患儿感染EBV细胞为T淋巴细胞或NK，其实质为EBV阳性T淋巴细胞/NKEBV+LPD，其与HV、HV样淋巴瘤（HVLL）为同一疾病谱。HV是一种光敏感性疾病，且不伴发热、淋巴结肿大、肝脾肿大等全身疾病，以皮肤损害为主要症状;HV及HVLL代表这一谱系的不同阶段，而如何界定学术界尚无定论，国内学者总结诊断HVLL需要从病理及免疫方面鉴别，如明显的异形淋巴细胞，血管和脂肪层明显受累，免疫组化有明确的细胞分类指向，细胞毒颗粒相关蛋白明显阳性，Ki-67阳性比例高等[17]。

来自日本和美国对CAEBV自然历史的回顾表明，大多数患者在没有接受HCT的情况下会在确诊后10到15年内死亡[2]。预后不良的危险因素包括外周血EBV-DNA载量高、发病年龄在8岁以上、血小板和白蛋白减少、EBV感染的是T淋巴细胞、有UNC13D基因突变等[18]。而伴HV的CAEBV，紫外线照射可能也会影响其预后[19]。治疗方面，HCT是目前治疗CAEBV最具有前景的方法，然而其治疗时机尚存在争议[20]。一般而言，建议在CAEBV确诊的早期阶段实施HCT，因为到CAEBV晚期，患儿容易出现各种器官功能障碍，会增加移植相关死亡率[21]。另外，CAEBV如果进展为嗜血细胞综合症或淋巴瘤，对患儿而言是致命的，因此，建议在转为恶性疾病之前就予以HCT治疗，但要避免在无症状阶段的任何过度治疗[22]。如果进行化学治疗后疾病仍处于活动状态则建议尽快进行HCT[15]。在外周血EBV-DNA载量显著增加的基础上，进行性皮肤损害为疾病活动状态之一，疾病的活动状态为消极的预后因素，因此，对于伴皮肤损害的CAEBV患者，需要动态观察其皮肤损害。总而言之，在行HCT前应充分评估患者状态以把握治疗时机。