王 骏，龚 帆，Joana Schröder，李婷婷，潘卫东

缺血性脑卒中占脑卒中的60%～70%，在中老年人中发病率较高，已经成为我国第一位死亡原因，具有较高的致残率，一直缺乏有效的治疗手段，一旦致残会给家庭与社会带来沉重的负担[1]。从2013年起根据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》[2]要求对发病在4.5 h内的急性缺血性脑卒中病人进行静脉溶栓治疗。由于重组组织型纤溶酶原激活剂(rtPA)溶栓治疗具有一定的出血风险，根据国内外指南要求，缺血性脑卒中静脉内溶栓24 h内不推荐使用抗血小板聚集与降纤、抗凝药物，对于中医具有活血化瘀功效的药物(草药或成药)也不推荐使用，常规是在溶栓24 h(±4 h)复查头颅CT或进行磁共振成像(MRI)检查除外颅内出血以后，根据个体情况选择使用抗血小板、降纤或抗凝以及活血化瘀类中药[3]。因此，在静脉溶栓24 h(±4 h)观察期即使病人病情进展也不能使用预防与治疗缺血性脑卒中药物，存在溶栓后再闭塞的风险，也可能延误治疗。我院在静脉溶栓治疗中坚持中西医结合的方针，探索能够在急性缺血性脑卒中rtPA治疗24 h使用的可进一步改善病人症状的药物。传统中医药星蒌承气汤具有凉血祛瘀、行气通腑的功效，常用于缓解急性脑梗死病人的临床症状[4]，王永炎院士根据多年临床经验，认为痰热腑实证是急性脑梗死的最常见证型[5]，提出脑梗死急性期的治疗原则为凉血祛瘀、化痰通腑，使用星蒌承气汤治疗急性脑梗死取得了良好的临床效果[6]。基于前人的经验和基础，本研究采用随机、对照的方法，观察急性脑梗死痰热腑实证病人rtPA溶栓24 h内使用加味星蒌承气汤的临床效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2014年8月—2019年6月在上海中医药大学附属曙光医院脑病科住院治疗的缺血性脑卒中病人255例，经中医辨证为痰热腑实证型[7]，按照指南[2]要求经rtPA溶栓。使用随机数字表法将病人随机分为对照组(127例)与治疗组(128例)。

1.2 诊断标准 西医按照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》[2]中急性脑梗死溶栓适应证的标准进行诊断；中医中风的诊断标准与痰热腑实证证型判断标准参照《中风病诊断与疗效评定标准(试行)》[7]，其中痰热腑实证是指除中风神经功能缺损之外，包含以下两种及以上症候：①面红；②烦躁或亢奋；③腹胀或便秘；④黄痰或浓痰或喉中痰鸣；⑤舌尖红或舌质暗红或有瘀斑；⑥苔黄或黄腻；⑦脉洪大或弦或滑。

1.3 纳入标准 ①符合上述中西医结合诊断以及证型的判断标准；②发病在4.5 h内完成rtPA溶栓治疗；③年龄18～85岁；④病人或家属知情同意并签署知情同意书。

1.4 排除标准 ①溶栓前确诊为短暂性脑缺血发作(TIA)者；②由脑血管炎、肿瘤或寄生虫等引起的脑卒中样发作者；③合并有严重心血管疾病、心肌疾病及心力衰竭不适合溶栓者；④肝肾功能损害，即血糖过高时在溶栓时间窗内无法降至15 mmol/L以下或血糖过低时无法升至2.7 mmol/L以上者；⑤凝血功能异常或出血倾向者；⑥近3周有消化道出血、溃疡以及脏器手术者；⑦妊娠、哺乳期妇女、精神障碍及过敏体质者。

1.5 脱落与剔除标准 ①治疗中发现不符合标准而被误纳入者；②治疗中出现严重不良事件、抵触服用中药者；③服用与中药相关的药物过敏者；④死亡者；⑤失访者。

1.6 治疗方法 所有病人均按照指南在时间窗内进行rtPA溶栓治疗，具体如下：根据病人体质量计算阿替普酶(商品名：爱通立，勃林格殷格翰公司生产)的用药总剂量(0.9 mg/kg)，先在1 min之内静脉推注总剂量的10%，剩余剂量利用控制阀在60 min内持续静脉输注完，同时密切关注全身出血情况以及心率、血压等生命体征。溶栓之后两组病人均按照临床指南进行治疗[2]，包括控制血压和血糖、稳定电解质，同时进行强化降脂、护胃等治疗，在rtPA溶栓24 h(±4 h)复查头颅CT或MRI，确定无颅内出血后选用抗血小板聚集、降纤或抗凝等治疗等。对照组病人静脉溶栓后给予常规西医治疗，如控制血压、血脂和血糖，神经保护以及溶栓24 h后抗血小板聚集、抗凝等[2]。住院观察10 d，随访90 d。治疗组在对照组治疗的基础上，在溶栓当日(24 h之内)加用加味星蒌承气汤治疗，组方：全瓜蒌15 g，胆南星12 g，大黄3 g，厚朴10 g，枳实10 g，郁金10 g，地龙12 g，丹参15 g，白术12 g。每日1剂，由上海中医药大学附属曙光医院制剂室统一煎制，每剂100 mL，早晚分服，昏迷不醒、吞咽障碍病人采用鼻饲。用药10 d，住院观察10 d，随访90 d。

1.7 观察指标

1.7.1 主要临床评价指标 溶栓前(即入组当天)、溶栓10 d、随访90 d时进行美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分[8]、改良Rankin量表(mRS)评分[8]，并且计算mRS评分在0～2分内的病人所占百分比。

1.7.2 次要临床评价指标 观察两组溶栓后颅内出血例数、随访90 d内再发脑梗死情况。

1.7.3 安全性指标 观察两组溶栓前与溶栓治疗10 d后与随访90 d时的血、尿、便常规及心、肝、肾功能等实验室指标，并且以心率、血压作为治疗后的安全性指标。

2 结 果

2.1 临床资料比较 在临床观察结束时，治疗组有1例病人因心力衰竭合并呼吸衰竭死亡，1例病人因严重肺部感染死亡，1例病人无法忍受口服中药汤剂中断治疗；失访4例，治疗组共有121例病人完成最后临床评价；对照组1例因严重肺部感染合并呼吸衰竭死亡，1例因不明原因消化道出血伴肾衰竭死亡，失访1例，对照组最终有124例病人完成临床观察。两组病人的性别比例、年龄、血压、血糖以及既往心脑血管病史、脑梗死发病部位、发病-溶栓时间窗比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。详见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2 临床疗效评价

2.2.1 主要疗效指标 两组溶栓前NIHSS评分及mRS评分在0～2分内病人的百分比差异均无统计学意义(P>0.05)。溶栓后10 d、随访90 d时，与溶栓前比较，两组NIHSS评分明显降低(P<0.05)，mRS评分在0～2分内病人的百分比明显增加(P<0.05)；治疗组随访90 d时NIHSS评分低于对照组(P<0.05)，mRS评分在0～2内病人的百分比高于对照组(P<0.05)。详见表2、表3。

表2 两组溶栓前后NIHSS评分比较(±s) 单位：分

表3 两组mRS评分在0～2分内病人的百分比比较 单位：%

2.2.2 次要疗效指标 两组溶栓后颅内出血发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗组再发脑梗死发生率明显低于对照组(P<0.05)。详见表4。

表4 两组溶栓后颅内出血、再发脑梗死发生率比较 单位：例(%)

2.3 安全性评价 两组溶栓前、溶栓后10 d、随访90 d时的血、尿、便常规及心、肝、肾功能等实验室指标未见明显差异，未发现与药物相关的血、尿、便常规异常以及心、肝、肾功能损害，也无相关的心率与血压波动以及异常。

3 讨 论

急性脑梗死静脉内溶栓治疗是近10年来治疗急性脑梗死较为有效的治疗方法，能够通过静脉溶栓药物溶解引起脑梗死的血栓，最大限度地恢复脑的正常功能。但是由于溶栓后凝血功能降低、出血风险较高，一般在rtPA溶栓后24 h内除了对症处理外，即使症状加重但不推荐使用具有抗栓作用的治疗药物[9]。rtPA治疗后仍有血管再闭塞的可能。因此，基于以病人症状为中心，如何在西医溶栓治疗的限制下，既不增加临床风险又能有机结合中医药进行积极的辅助治疗[10]，并且能预防rtPA溶栓后的并发症仍是目前急需解决的课题。近期的临床研究提示，在急性脑梗死溶栓前使用中医活血化瘀类药物对rtPA溶栓有积极疗效，不会因活血化瘀增加任何部位的出血风险[11]。本研究也提示在溶栓后24 h内使用具有凉血活血、化瘀导滞的加味星蒌承气汤能明显改善经rtPA溶栓治疗的急性脑梗死病人的预后，降低溶栓后脑血管再闭塞的发生率，改善病人90 d时的运动功能。证实加味星蒌承气汤对病人的后期康复和生活质量改善有益。

急性脑梗死属中医学“中风”范畴，痰热腑实证是中风急性期常见证型，见于各种原因所致风阳痰火内闭神窍，风痰上扰，痰热阻滞，腑气不通。中医认为邪气作祟为疾病的主要原因，且同热、痰等因素密切相关；病人机体的气血运行受痰邪影响，若痰阻于脉道，可阻碍气机升降，进而诱发气血运行不畅，气血在脉道凝滞而瘀阻脑络。中医治疗急性脑梗死痰热腑实证病人应当联合化痰、祛瘀、清热的方法，减轻机体内生毒邪对脑络的损伤[12]。加味星蒌承气汤以经方为基础，根据临床实际加减应用，方中全瓜蒌能够解热祛痰、散结利湿；胆南星具有燥湿化痰、清热息风的功效，两者相配能够祛中焦之浊邪。生大黄能够峻下热结、凉血化瘀；厚朴燥湿消痰、下气除满；枳实破气消积、化痰散痞，与厚朴、大黄三药合用，共使气行结开，便通热清，浊降清升，邪气得去，正气得复；郁金为血中之气药，具有理气化瘀之功效；地龙清热息风、通经活络，对痰热瘀阻甚有功效；白术护中和胃，培补中气。全方清热化痰、通腑祛邪、活血通络，改善溶栓后急性脑梗死病人的全身症状[4-6]。本研究中加味星蒌承气汤的早期应用，可有效改善中医证候、改善神经功能缺损、提高生活质量、降低血黏度，以及抑制脑缺血后神经细胞损伤。

研究表明rtPA溶栓的脑出血发生率仅为6%[3]，并与溶栓中的各项因素密切相关[13]。本研究中两组溶栓后颅内出血发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，这说明颅内出血一般都是在溶栓后24 h内发生，中药治疗还未充分起效，但治疗组颅内出血发生率略低于对照组。是否加味星蒌承气汤能降低溶栓病人的脑出血风险，还需进一步研究证实。

本临床研究尚存在一定的不足之处，首先，两组病人在10 d内使用中药有严格规定，只有治疗组使用加味星蒌承气汤，对照组仅使用西药，在临床试验最初设计时，规定了病人10～90 d使用具有活血化瘀作用的中成药，即治疗组可以根据症状或医师要求服用或静脉输注具有活血化瘀功效的中成药，而对照组限制使用，但是根据我国目前医疗环境，并不是只有脑梗死病人使用活血化瘀类中药[11]，包括心脏疾病、周围神经病、眼科疾病等均使用活血化瘀药物，在长达90 d随访中所有病人都无法避免使用此类药物，而且也很难定义使用几天或多少剂量活血化瘀药物算是脱落，因此，在试验中期即10～90 d采取开放治疗，类似真实世界临床研究的方法，按需使用药物，可能对试验结果有所影响。其次，在急性脑梗死溶栓治疗期间，采用口服中药汤剂，有吞咽困难的病人及家属大多拒绝入组，因此，在急性脑梗死rtPA溶栓后入组时吞咽困难的病人较少，纳入的急性脑梗死病人不够全面。再次，是非盲法临床观察，治疗效果不能排除一定的暗示性效果，可能会有一定疗效差异。

星蒌承气汤是中医经典处方，对于痰热腑实型急性脑梗死病人有着明显的疗效[14]。本研究提示在rtPA溶栓24 h内使用加味星蒌承气汤可以减轻神经细胞的损伤程度，促进临床症候改善和神经功能的恢复。