王 旭，戴海龙

（1）昆明医科大学附属延安医院急诊科；2）云南省心血管疾病重点实验室心内科，云南昆明 650051）

房颤是慢性肺源性心脏病（肺心病）常见的心律失常，可导致心悸、乏力、胸闷等症状。脑栓塞是房颤的严重并发症。临床上对慢性肺心病并发房颤应常规进行抗凝治疗，目前对达比加群治疗肺心病并房颤的疗效报道较少，本研究观察了达比加群治疗肺心病并房颤的抗凝效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2016 年2 月至2020 年2 月昆明医科大学附属延安医院收治的肺心病合并房颤患者100 例。入选患者符合2007 年中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组制定的慢性阻塞性肺疾病诊治指南制定的标准[1]，排除标准：（1）由风湿性瓣膜病、原发性心肌病、甲状腺功能疾患引起的心房颤动；（2）急性心肌梗死、急性肺水肿及Ⅱ度房室传导阻滞患者；（3）恶性肿瘤、血液病及肝肾功能不全患者；（4）抗凝治疗使用禁忌患者。100例患者中，男64 例、女36 例，年龄（71.3±2.4）岁，病程（10.1±1.2）a，房颤卒中风险评分（CHADS2 评分）均≥2 分，房颤经心电图确诊。随机把患者分为华法林组和达比加群组，每组各50 例。两组性别、年龄、病程及（CHADS2 评分）评分比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组间一般资料的比较Tab.1 Comparison of general data between two groups

1.2 方法

达比加群组患者加用达比加群：110 mg/次，2次/d，口服，连续治疗6 个月；华法林组患者使用华法林：首剂量为1.5 mg/次，1 次/d，口服调整剂量维持国际标准化比率（INR）为2.0～3.0，连续治疗6 个月。观察指标记录两组患者治疗前、治疗后1 个月、4 月及6 月血小板及凝血功能检验。观察指标记录两组患者治疗前、治疗后1个月、4 月及治疗后6 个月观察患者用药后脑梗塞、脑出血、皮肤及皮下出血记录尿潜血、大便潜血OB、血小板PLT、凝血酶原时间PT、活化部分凝血酶原时间APTT、凝血酶原时间TT、国际标准化比值INR、纤维蛋白原FBG、D-二聚体测定D-D、纤维蛋白原降解物FDP、抗凝血酶AT3 的改变。

1.3 统计学处理

用SPSS19.0 统计软件对数据进行分析处理。统计指标均进行正态性检验。计量资料服从正态分布用描述，两组间比较采用独立样本t检验，多组间均数比较采用重复测量方差分析。计数资料用构成比表示，应用卡方检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者脑卒中发生率和外周出血发生率比较，两组间脑出血、脑梗塞发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。皮肤及皮下出血、尿潜血、大便潜血发生率华法林组高于达比加群组，见表2。

两组患者治疗后凝血指标PT、APTT、lNR 较治疗前有所延长；但两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。说明两组的抗凝治疗效果相当，见表3。

表2 两组患者6 月内脑卒中发生率和外周出血发生率比较［n（%）］Tab.2 Comparison of Stroke Incidence and Peripheral Bleeding of 2 Groups of Patience With 6 months ［n（%）］

表3 两组患者治疗前后凝血功能指标变化比较（）Tab.3 Comparison of changes in coagulation function indexes between two groups of patients before and after treatment （）

表3 两组患者治疗前后凝血功能指标变化比较（）Tab.3 Comparison of changes in coagulation function indexes between two groups of patients before and after treatment （）

3 讨论

血栓栓塞是造成房颤患者残疾或死亡的主要危险因素，其中以脑卒中的危害最高[2]。肺心病因肺血管重塑、炎症及高碳酸血症等因素造成患者出现长期低氧血症，缺氧刺激骨髓造血，从而引发继发性红细胞增多症[3]，从而让血液变得粘稠，血流逐渐缓慢，易形成微血栓。房颤是临床常见的心率失常，房颤血栓形成与血液瘀滞、内膜或内皮及细胞外基质的异常和血液成分的变化有关，包括组织因子和P 选择素等[4]。肺心病患者合并房颤，更加致血栓性事件发生风险增高。对卒中风险升高的患者，临床常选择应用抗凝剂有利于降低血栓性事件的发生。

多年以来，双香豆素类抗凝剂华法林临床已经广泛实用。至今已有多项随机化临床研究证明华法林在密切监测PT 及INR 的情况下，可使房颤患者有效降低发生血栓性事件的风险，华法林治疗可使房颤患者发生卒中的相对危险度降低64%，华法林治疗可使全因死亡率显著降低26%，而颅内出血发生率很低。华法林在房颤患者抗凝治疗过程中因抗凝治疗强度不足可显著增高血栓性事件的风险[5]。但华法林治疗窗窄，半衰期相对较长，口服12～18 h 起效，36～48 h 达高峰，且肺心病并房颤过程中因受遗传因素、食物、疾病状态、年龄、与其有影响的药物，特别是抗生素等影响，造成个体差异较大，使治疗期间需对患者的PT、APTT、INR 进行频繁的监测并调整剂量，致患者治疗依从性较差，并对药物的安全性和有效性造成不良影响[6-7]。而依从性较好的新型口服抗凝药物因起效快、疗效确切、使用方便、治疗过程中不需要常规进行抗凝监测，更便于患者长期治疗。

达比加群酯为一种新型口服抗凝药物，口服吸收快，口服给药后迅速转化为达比加群，0.5～2 h 达药物高峰。受食物和药物影响小，无需监测凝血功能[8]。达比加群通过直接抑制凝血酶产生抗凝作用。其通过竞争性结合凝血酶于纤维蛋白的结合位点，使纤维蛋白原不能裂解为纤维蛋白，进而阻断血栓形成。达比加群与间接凝血酶抑制剂（如肝素）相比较，它是唯一能够抑制游离形式的凝血酶的药物[9]。达比加群在口服摄入后2～3 h 发挥其最大效应[9]。它的半衰期只有12～14 h，在控制出血方面优于华法林[10]。肺心病患者因心功能障碍导致心房内血液滞留，凝血因子局部堆积，单核-巨噬系统清除作用受限，易形成高凝状态；在缺氧和内毒素作用下，启动血管内皮细胞表达因子，产生血小板活化因子，血小板及单核细胞和粒细胞结合形成复合体。此复合体致血栓事件发生增加。达比加群显著降低血小板活性和血小板聚集，而减少上述复合体的生成。减少单核细胞和白细胞的黏附，因此降低血栓形成的发生率。缺氧致血小板表面P 选择素增加，P 选择素作为血小板活化的标志物，不仅增强血小板和内皮细胞的黏附，还能稳定血小板Ⅱb／Ⅲa 受体与纤维蛋白原之间的相互作用。达比加群可以降低P 选择素，降低P 选择素的活性并且使血小板-单核细胞及血小板-粒细胞复合体生成减少[4]。在进行达比加群凝血监测研究中Hylek 报道，发现患者血浆中达比加群水平与间接凝血酶抑制剂检测（idirect thrombin inhibitor，ITI）和蛇静脉酶凝结时间（ecarin clotting time，ECT）有较高的相关度[11]。所以认为，ITI 和ECT 在判断达比加群凝血效果时较APTT、PT 检测更有价值。但也有研究表明APTT和TT 与达比加群血药浓度相关[12]，但还需要进一步观察研究。

两种药物在合并肾功能不全时，临床更多选用华法林，Chiu 等[13]研究认为，慢性肾病患者口服低剂量华法林，增加生存期同时改善肾功能。李莉等[14]研究华法林组服用过程中，严格随访INR 在2～3 之间，合理使用肾素一血管紧张素系统抑制剂或利尿剂，未发现出血及肾功能变化，治疗前与治疗6 个月肌酐水平无差异。说明只要小心严格控制INR，注意合并用药，在肾功能异常患者使用华法林，可避免加重肾损伤。达比加群在肝脏代谢，约80%由肾脏排泄，常用剂量150 mg，bid口服，剂量调节依赖肾功能，患者CrCl ≥50 mL/min 时，达比加群的推荐剂量为150 mg，bid（无需调整剂量）；CrCl 介于30～49 mL/min 时，推荐剂量为150 mg，bid 或110 mg，bid（出血风险较高者，如年龄≥75 岁）；CrCl 介于15～29 mL/min 时，推荐剂量为75 mg，bid[仅美国食品与药品管理局（FDA）推荐][15]；禁忌证为肾功能CrCl ＜15 mL/min 终末期肾病/透析或严重肝脏疾病者[16]。

在患者出现出血时，华法林可以用维生素K拮抗，国外达比加群选用Idarucizumab（依达赛珠单抗），Idarucizumab 是一种人源性单克隆抗体片段，能特异性结合达比加群酯，拮抗其抗凝作用，临床治疗取得一定效果[13-14]。2018 年在国内已获批上市，临床有待更多研究观察数据，另外还可以用血浆和凝血酶原复合物，也可以用血液净化治疗。

本组研究说明达比加群治疗肺心病房颤在预防脑卒中上与华法林无差异，但在观察出血风险方面优于华法林，但基于经济因素还有肾功能不全等因素，还是短期内不能完全替代华法林。