孙平 陈倩 田国红

(复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科 上海 200031)

癌症相关性视网膜病变(Cancer associated retinopathy, CAR)是自身免疫性视网膜病变(autoimmune retinopathy，AIR)的一种类型，主要源于部分癌症或良性肿瘤患者血清中存在抗Recoverin 抗体，导致视网膜感光细胞层的破坏进而出现视网膜病变。患者常因视力下降而首诊眼科，视网膜光学相干层析成像(optical coherence tomography, OCT)、视网膜电生理及血清抗体的检测可以帮助确诊。

本文报道1例以双眼进行性视力下降伴闪光感来诊的患者，最终确诊为胸腺瘤。对拟诊免疫相关视网膜病变患者进行副肿瘤抗体的检测可以及早发现全身肿瘤，尽快治疗、挽救视力。

1 病例

女性，43岁。因双眼进行性视力下降伴闪光半年来诊，不伴有眼痛、眼球转动痛。否认眼部外伤史、遗传病史及家族性疾病史。近2个月来，患者于当地多家医院眼科就诊并行相关检查。当地医院疑诊为葡萄膜炎，后转诊我院神经眼科进行评估。

神经眼科检查：最佳矫正视力右眼0.15，左眼光感。双眼上睑无下垂，眼球各方向运动正常。双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。眼前节未见明显异常。玻璃体内见少量细胞。双眼视盘边界清，色蜡黄，杯盘比分别为右眼0.3和左眼0.4，视网膜血管细窄，视网膜平伏，弥漫性色素上皮改变(图1A)。超广角眼底自发荧光呈现出双眼中周部视网膜弥漫性荧光减弱(图1B)。Octopus视野及Goldmann视野提示仅残存右眼鼻下方及左眼颞下方周边管状视野(图2)。双眼黄斑OCT显示中心凹明显萎缩变薄，黄斑区视网膜的外丛状层、外核层、外界膜及椭圆体带弥漫丢失，RPE层紊乱(图3)。全视野视网膜电图(electroretinogram, ERG)显示明适应及暗适应a波、b波均消失，呈熄灭型(图4)。多焦视网膜电图(multifocal electroretinogram, mf-ERG)则表现为后极部振幅弥漫性重度降低伴潜伏期延迟(图5)。血清常规及风湿免疫组套，感染组套包括梅毒血清学及肿瘤标志物检测均为阴性，血沉正常范围。血清副肿瘤抗体组套显示抗Recoverin抗体强阳性。肺部CT发现前上纵隔内占位，全身PET/CT发现胸腺高代谢占位，提示肿瘤(图6)。最后诊断：癌症相关性视网膜病变，胸腺瘤。转诊胸外科尽早手术评估，并给予泼尼松20 mg/d。通过电话随访，患者至当地医院进行了肿瘤切除手术，术后病理结果为恶性胸腺瘤，目前正在接受放疗。嘱患者于将泼尼松减量至10 mg/d，经过2个月的口服激素治疗，自诉视力略有改善。

图1 眼底像及超广角自发荧光 A. 眼底像示双眼视盘边界清、色蜡黄，视网膜血管狭窄，弥漫性色素上皮样改变；B. 超广角自发荧光示双眼中周部视网膜弥漫性荧光减弱。

2 讨论

AIR是临床以视力下降、视野缺损、视网膜感光细胞病变及血清抗视网膜循环抗体阳性为特征的谱系疾病。其发病机制在于自身抗体异常识别视网膜抗原成分，从而引起视网膜变性。AIR可分为非副肿瘤(non-paraneoplastic)相关及副肿瘤相关视网膜病变(paraneoplastic retinopathy, PR)，后者包括CAR、黑色素瘤相关性视网膜病变(melanoma-associated retinopathy，MAR)、双侧弥漫性葡萄膜黑色素细胞增生(bilateral diffuse uveal melanocytic proliferation，BDUMP)等的谱系疾病[1]。临床虽然非副肿瘤性视网膜病变更加多见，但后者如不尽早进行系统性筛查将出现全身不良并发症。临床CAR较MAR更为多见，而常见导致CAR的肿瘤包括小细胞肺癌、胸腺瘤及其他肿瘤。

图2 Octopus视野及Goldmann视野 A. Octopus视野示双眼弥漫性缺损；B. Goldmann视野示仅残存右眼鼻下方及左眼颞下方周边管状视野。

图3 黄斑OCT 双眼黄斑中心凹明显萎缩变薄，黄斑区视网膜的外丛状层、外核层、外界膜及椭圆体带弥漫性丢失，RPE紊乱。A. 右眼扫描；B. 左眼扫描。

图4 ERG 双眼明适应及暗适应a波、b波均消失，呈熄灭型。

Sawyer[2]最早于1976年报道了3例视力下降、环形视野缺损及视网膜动脉变细的癌症患者。随着多个类似病例报道的出现，Thirkill[3]于1987年首次将这一类疾病命名为CAR，并在患者血清中发现了可与视网膜中23 kD的抗原结合的抗体。随后的研究证实这一抗原为recoverin。recoverin是存在于视网膜光感受器细胞内的一种钙结合蛋白，作为钙离子依赖型鸟苷酸环化酶催化剂调节视紫红质磷酸化，参与光感受器细胞的明暗适应过程[4]。恶性肿瘤表达recoverin抗原，刺激B细胞产生抗recoverin抗体，远隔效应与视网膜光感受器细胞内的recoverin发生免疫交叉反应，导致光感受器细胞凋亡。抗recoverin 抗体虽然是CAR最常见的自身抗体[4, 5]，但很多文献中尚报道了抗α-enolase抗体、抗transducin 抗体及抗CAII抗体[6]。

图5 mfERG 双眼后极部振幅弥漫性重度降低伴潜伏期延迟。

CAR典型临床表现为双眼急性或亚急性进行性视力下降，通常双眼不对称，可先后发病[7]，同时累及视锥细胞与视杆细胞，从而表现出畏光、眼前闪光、视力下降、色觉下降、中心暗点的视锥细胞功能障碍以及夜盲、周边视野缺损的视杆细胞功能障碍[4,8]。发病早期，眼底表现可正常。随疾病进展，可出现动脉变细，小动脉鞘，周围静脉炎，视盘颜色变淡，但视盘颜色一般不会像压迫性视神经病变或者原发性视神经萎缩一般苍白。ERG一般表现为a波、b波振幅降低甚至全熄灭[9]。黄斑OCT通常表现为包括椭圆体带、外界膜、外核层在内的视网膜外层结构的萎缩，并且萎缩往往始于中心凹周围区。因此在疾病早期，可保留中心凹下视网膜结构不受累，少数病例可伴有黄斑囊样水肿[10]。

临床CAR应与无色素性视网膜色素变性相鉴别：两者眼底表现、ERG类似，但后者一般呈慢性病程，无全身恶性肿瘤病史，夜盲症状明显，且一般不伴眼前闪光及色觉异常。

图6 肺部CT及全身PET/CT扫描 A. 肺CT扫描见胸腺占位(红色箭头)；B. PET/CT示胸腺高代谢占位，提示肿瘤(黄色箭头)。

针对CAR的治疗，目前尚缺乏循证医学证据及标准的治疗方案，各个病例报道中疗效也参差不齐。患者预后取决于视网膜变性及视功能受损的程度[6]。一般认为，AIR中光感受器细胞一经破坏，恢复的可能性微乎其微。但也有个案报道发现，经治疗后，椭圆体带能够部分恢复[11]。鉴于此病的发生机制，往往需要眼科、肿瘤科甚至风湿免疫科等多学科的协作。在治疗原发肿瘤的同时，需联合眼部病变的针对性治疗。通常以免疫抑制为主，包括全身应用糖皮质激素、免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白等方法。相较于后两者，糖皮质激素治疗应用较多。据报道，糖皮质激素可以使部分患者的视力及视野得到改善，并使患者体内的自身抗体降低。初始可静脉应用大剂量甲泼尼龙冲击治疗，随后口服泼尼松维持治疗4个月～1年[1]。

综上所述，CAR是少见病，同时也是潜在致盲性眼病。早期诊断一方面可及时减缓或阻止视功能的持续恶化，另一方面可使全身恶性肿瘤得到尽早诊断与治疗，延长患者寿命。对于任何急性或亚急性起病的疑似视网膜色素变性的患者，都应考虑到CAR这一继发性病因。