肖 科， 姚建平， 税雪姣， 钟 利， 黄富礼

结核病是由结核分枝杆菌感染引起的慢性传 染性疾病，我国是结核病高负担国家之一。结核病的治疗时间长，抗结核药物的使用最短疗程需6个月，且需联合用药，药物种类多样，故在治疗过程中可能出现累及各个系统、不同程度、多种药物不良反应[1-3]，药物不良反应的出现不仅会延误结核病的治疗，更会增加患者的经济压力及思想负担，甚至导致患者死亡。乙胺丁醇是结核病患者使用抗结核药物方案中常见的联用药物之一，与其他抗结核药物相比，其药物不良反应发生率相对较低。相关文献及药物说明书记载乙胺丁醇发生率较高的不良反应是对视神经的损害，表现为眼痛、视力减退、视物模糊等，其他不良反应包括畏寒、关节疼痛、急性痛风、高尿酸血症等，极少发生皮疹、发热等过敏反应以及周围神经炎[4-5]。乙胺丁醇说明书中目前暂未记载其可导致血液系统不良反应。引起血液系统损害的抗结核药物以利福平较为常见，其次为异烟肼和吡嗪酰胺，而乙胺丁醇导致血液系统的不良反应发生率相对很低[6-8]。本文报道西南医科大学附属医院感染病科近5年来收治的由乙胺丁醇所导致的血液系统不良反应患者的病历资料，其中有的不良反应为首次报道，以期为临床医师在收治类似病例时提供一定的参考依据。

1 材料与方法

1.1 资料来源

2015年1月－2019年12月因结核病使用抗结核药物后出现各种药物不良反应入住本院感染病科的患者。收集患者人口学资料，药物过敏史，用药至首次发生药物不良反应的时间，药物不良反应的临床表现，用药前及发生药物不良反应后的血细胞分析、生化等各项指标，药物不良反应的处理及结局。纳入病例：使用抗结核药物后发生血液系统不良反应的患者，经停药及药物激发试验肯定为乙胺丁醇所导致，临床资料完整者。排除病例：用药前已合并血液系统疾病、临床资料不完整者。

1.2 药物不良反应的诊断标准

可疑药物导致不良反应的因果判定标准参照文献[9]：①“肯定”，指某一临床事件（包括实验室化验异常）发生在与药物使用的相关时间内，不能由现患疾病或其他药物解释，对该药停用的反应（去激发） 应该显示出临床相关。如果有必要，使用合乎要求的再激发程序，而这一事件无疑会再现。②“很可能”，指某一临床事件与药物使用有合理的时间关联，其发生不可能归因于现患疾病或其他药物。当药物停用（去激发），临床上有合理的反应，不进行再激发试验就归于这一类。③“可能”，指某一临床事件与药物使用有合理的时间关联，但是其发生也可由现患疾病或其他药物解释。 药物停用试验可能没做或结果不明确。④“不太可能”，指某一临床事件与药物使用有时间上关联，但不太可能有因果关系，而其他药物或潜在的疾病似乎能提供合理的解释。

1.3 药物激发试验的定义

药物激发试验，是指对药物超敏反应的患者在医护人员的密切监护下，再次接触可疑致敏药物、结构/药理作用相似的药物或替代药物，其不仅是确诊和排除药物过敏的金标准，也是提供可替代药物的安全有效的方法[10]。

1.4 药物不良反应的判断方法

参照文献报道的方法与临床用药经验[11]：①循证医学证据为，根据以往的临床资料及文献报道所显示的抗结核药物导致的各系统不良反应的发生率，判断为何种药物引起的药物不良反应可能性大；②临床用药经验为，药物不良反应出现与服药时间存在时效依赖性，有明确记录的相关用药史，临床表现及实验室检查结果的异常与所用药物有必然的因果关系；③药物激发试验为，在不明确何种药物所致时，停用所有可疑药物后，指导患者在症状改善后再逐个加药，通过再次出现相关不良反应来判定。

1.5 病例资料分析

建立Excel表收集资料，对纳入病例的临床资料进行描述性统计。

2 结果

2.1 一般资料

2015年1月－2019年12月因结核病于感染病科住院并使用含乙胺丁醇方案抗结核的患者共6 255例。用药后因出现各种药物不良反应再次入院治疗的患者301例（4.8%），血液系统不良反应患者67例（占所有药物不良反应的22.3%），8例肯定为乙胺丁醇所致血液系统不良反应的患者纳入本研究，男6例，女2例，年龄39～65岁，8例患者均无慢性基础疾病，无长期用药史，1例患者既往使用利福平后曾出现药物性肝损伤，7例患者无药物过敏史。出现药物不良反应前，7例抗结核方案为乙胺丁醇联合异烟肼、利福平、吡嗪酰胺，1 例为乙胺丁醇联合异烟肼、吡嗪酰胺、左氧氟沙星。

2.2 实验室检查及药物不良反应临床表现

8例患者使用乙胺丁醇前三系细胞（红细胞系、粒细胞系和血小板系）均无降低，2例白细胞及中性粒细胞增高，3例血小板增高[分别为335×109/L、321×109/L、314×109/L，正常范围（100～300）×109/L]，血红蛋白均在正常范围内（成年男性120～160 g/L，女性110～150 g/ L），肝肾功能无异常。使用乙胺丁醇后首次出现血液系统药物不良反应的时间最短7 d，最长30 d。主要临床表现：皮疹3例均表现为紫癜，其中1例为典型的过敏性紫癜（双下肢对称分布的紫红色瘀斑，略高于皮肤，部分融合，压之不褪色，见图1），另牙龈出血3例、头晕2例、全身乏力2例、鼻出血1 例、关节疼痛1例。

图1 乙胺丁醇导致的过敏性紫癜Figure 1 Ethambutol-induced allergic purpura

2.3 乙胺丁醇血液系统药物不良反应分类及实验室异常指标

8例患者最终诊断：血小板减少症3例，血小板减少性紫癜2例，贫血2例，混合型（累及关节和肾）过敏性紫癜1例。8例患者临床资料见表1。

2.4 血液系统药物不良反应的处理及结局

8例患者首次发生血液系统药物不良反应后即停用全部抗结核药物，并给予对症支持治疗，包括抗过敏、输注成分血细胞、补充造血原料、使用升血细胞药物等，待症状及异常指标明显好转后采取逐个加药的方式（药物激发试验）以确定为何种药物所致药物不良反应。确认为乙胺丁醇所导致后再次停用该药，并再次采取抗过敏、输注成分血细胞、补充造血原料、使用升血细胞药物等治疗。待症状改善及异常指标恢复正常后调整抗结核方案，7例使用左氧氟沙星替换乙胺丁醇，1 例使用阿米卡星替换乙胺丁醇，此后患者未再出现药物不良反应。以首次出现药物不良反应至异常指标恢复正常的时间计算，最短者约30 d（紫癜患者），最长者约120 d（贫血患者），所有患者的药物不良反应均痊愈。

表1 8例乙胺丁醇所致血液系统不良反应临床资料Table 1 Summary of 8 cases of ethambutol-induced hematologic adverse drug reactions

3 讨论

本研究8例患者在使用乙胺丁醇后首次发生血液系统不良反应的时间为7～30 d，这与既往文献报道抗结核药物引起药物不良反应的时间多在2个月内一致[7]。本组患者的血液系统不良反应主要为贫血、单纯血小板减少、血小板减少性紫癜及过敏性紫癜，其中过敏性紫癜为首次报道；除此之外，文献还报道了乙胺丁醇引起的其他血液系统不良反应：嗜酸粒细胞增多[12-13]、中性粒细胞和嗜酸粒细胞减少[14]、粒细胞缺乏[15]、严重的溶血性贫血[16]，甚至有报道乙胺丁醇在与其他抗结核药物联用时导致再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征及骨髓纤维化的病例[17]。抗结核药物引起血液系统损害的机制目前尚不完全清楚，综合相关文献可能与以下原因相关[7，17]：①对骨髓造血系统的直接抑制作用；②影响造血物质的吸收和代谢；③药物引起机体的免疫改变，诱发变态反 应。

对于在使用抗结核药物后出现血液系统不良反应的患者，处理原则同其他药物不良反应，应及时停用所有抗结核药物，根据不同种类的血液不良反应给与相应的处理，补充造血原料、使用升血细胞药物及抗过敏药物，必要时可输血，根据利弊短期内使用激素治疗变态反应，在可以选择其他药物进行替代的情况下不建议进行脱敏治疗[6，17]。当确认为乙胺丁醇所致血液系统不良反应时，可选择其他抗结核药物如氟喹诺酮类进行替代治疗。

综上，乙胺丁醇可以导致多种血液系统不良反应，临床医师在详细询问患者既往用药的同时，做好健康宣教包括生活及饮食指导、遵医嘱用药、定期复查、出现不适时及时就诊等，若出现临床不适、发现血液系统异常，及时停药，并进行积极治疗，多数患者经正确处理后能恢复正常，预后良好。