汪晓娟，方清影，魏浩洁

（1.安徽省阜阳市人民医院，安徽 阜阳236000；2.安徽中医药大学，安徽 合肥230012）

为保障公众安全用药，国家药品不良反应监测网与150余家医疗机构合作建立了监测哨点。随着中医药事业的快速发展，在关注中药制剂疗效的同时也应重视其引起的药品不良反应（ADR）与不良事件（ADE），2018年国家药品不良反应监测年度报告关于中药监测情况的部分，涉及怀疑药品159.7万例，占比14.6%［1］，相比2017年，中药ADR／ADE数量略有减少［2］。通过帕累托图分析［3］，可直观发现主要因素、次要因素和一般因素。本研究中分析了阜阳市人民医院中药制剂的ADR报告，探讨中药所致ADR的发生特点、规律及不合理因素，为临床合理用药提供科学依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过国家药品不良反应监测报告系统，对医院2016年至2019年上报的所有ADR进行提取、筛选，共收集96例中成药ADR报告。

1.2 方法

按患者姓名、性别、药品名称、药品分类、ADR表现及类型、转归及预后等，采用Excel软件对96例ADR报告进行统计与分析。依据药品说明书、《处方管理办法》［4］、《中药注射剂临床使用基本原则》［5］、《中成药临床应用指导原则》及相关诊疗指南，查阅相关文献［6-9］，对引起ADR的中成药进行汇总并制订点评标准，共涉及21种中成药，并逐一点评（见表1），将不合理用药因素归纳为适应证不适宜、遴选药物不适宜、给药途径或药物剂型不适宜、用法用量不适宜、联合用药不适宜或有潜在相互作用、重复给药及其他用药不适宜。为了更直观量化引起ADR的患者年龄、药物分类、累及系统／器官及药物不合理因素，进行帕累托图分析，按影响强度将影响因素分为A类、B类、C类。A类为主要因素，累计构成比为0～80%；B类为次要因素，累计构成比为80%～90%；C类为一般因素，累计构成比为90%～100%。

2 结果

2.1 患者性别与年龄分布

96例ADR中，男56例（58.33%），女40例（41.67%）；年龄8个月至96岁，其中65岁以上43例（44.79%）。详见表2。41～80岁的4个年龄区间段构成主要因素，其他年龄区间段构成次要因素，详见表2和图1。

表1中成药使用合理性评价细则

表2患者性别与年龄分布（n＝96）

2.2 涉及中成药分类

图1中成药ADR与患者年龄的帕累托图分析

96例ADR中，共涉及6类21种中成药，清热剂包括艾迪注射液、华蟾素胶囊、喜炎平注射液及鸦胆子油乳注射液；补益剂包括参麦注射液、肾康注射液、生脉注射液及肾衰宁颗粒；理血剂包括灯盏细辛注射液、红花注射液、丹红注射液、疏血通注射液、舒血宁注射液、血必净注射液、注射用丹参多酚酸盐、注射用灯盏花素、注射用血塞通（冻干）、注射用血栓通及丹参川芎嗪；理气剂包括安胃疡胶囊；止咳平喘剂为苓桂咳喘宁胶囊。补益剂和理血剂为主要因素，清热剂、理气剂及止咳平喘剂为一般因素。详见图2。

图2中成药ADR与中成药分类的帕累托图分析

2.3 累及器官／系统及临床表现

依据美国常见不良反应术语评定标准（CTCAE）ADR分类，对96例ADR累及器官／系统进行归纳分类，共计158个ADR，涉及消化道系统、皮肤及附件系统、循环系统、神经系统、全身性、肌肉骨骼系统及呼吸系统，详见表3。消化系统和皮肤及其附件为主要因素，循环系统为次要因素，神经系统、全身性、肌肉骨骼及呼吸系统为一般因素，详见图3。

表3累及器官／系统及临床表现（n＝158）

图3中成药ADR与累及器官／系统的帕累托图分析

2.4 发生时间与转归

96例ADR中，用药期间发生34例（35.42%），均为 注 射 液，用 药 后 发 生62例（64.58%）；痊 愈4例（4.17%），好转92例（95.83%）。

2.5 ADR报告来源

96例ADR中，住院患者94例（97.92%），门诊2例（2.08%）；医师上报92例（95.83%），药师上报3例（3.12%），护士上报1例（1.04%）。

2.6 不合理因素类型

96例ADR中，37例存在不合理因素。用法用量不适宜为主要因素，适应证不适宜为次要因素，遴选的药品不适宜和联合用药不适宜或有相互作用为一般因素。详见图4。

3 讨论

3.1 患者性别、年龄

96例ADR报告中，男女比例相当；年龄影响因素中，41～80岁区间段构成主要因素，其中65岁以上较多，其原因为老年患者体内脂肪比例增加导致药物分配量增加［10］。从药效学角度看，年龄的增长可能导致患者对药物的敏感性增加；从药代动力学角度看［11］，肝肾功能随着年龄的增长而下降，从而导致药物清除率降低，半衰期延长，导致老年患者血药浓度升高。且老年患者常合并多种慢性病，如糖尿病、高血压及心脏病等，加之使用药品种类较复杂，故属ADR发生的高危人群。

有研究发现，在不小于70岁住院患者中，有15%经历了至少1次ADR，其中50%以上被认为可以预防［12］。医师和临床药师应予老年患者重点监护，采用分步法开具药品：定期审查当前的药物治疗；停止不必要的药物治疗；考虑非药物替代策略；考虑使用更安全的替代药物；使用尽可能低的有效剂量。

3.2 中成药分类

96例引起ADR的中成药可分为5类，2018年国家药品不良反应监测报告涉及中药监测情况的部分指出，理血剂、清热剂及理血剂报告次数较多，与本研究分类一致。补益剂分为6类，临床辨证以气血亏损不足诸证多见，主要用于慢性心功能不全、肾功能不全及气血虚损表现的代谢性疾病患者。96例ADR中以注射剂为主，中药注射剂是传统中医药理论与现代制药工艺技术结合的产物，中药注射剂在心血管、抗肿瘤及呼吸危重治疗领域具有一定优势，但由于中药制备工艺差距和中药成分复杂等因素，在提取纯化过程中存在一些大分子物质，以本研究中发生ADR最多的参麦注射液为例，其活性成分人参皂苷和麦冬皂苷均为大分子物质，作为抗原进入人体后与血清蛋白结合产生高致敏活性物质，易导致Ⅰ型变态反应［13］。

3.3 累及器官／系统

主要影响因素中，消化系统主要表现为腹泻，均为肾衰宁颗粒所致，其主要成分为黄连、大黄、丹参、红花、牛膝及甘草，其中大黄可促进肠道蠕动和分泌［14］，增加排便次数，该药品说明书中也提到其消化系统反应主要表现为腹泻、腹痛、腹胀及大便次数增多，故脾胃虚寒及轻度腹泻的患者应慎用；皮肤及其附件主要表现为皮疹，均为中药注射剂所致过敏反应，该类过敏反应常在几秒到几分钟内出现，发生迅速，不可预测，由于内源性代偿性介质（如肾上腺素、血管紧张素及内皮素等）的产生，它可能是轻度可自发消退，也可能是严重的并在几分钟内发展为呼吸或心血管损害甚至死亡［15］。

3.4 不合理因素类型

中成药从原料生产、提取、加工、配制到使用，每个流程都可导致ADR发生：工艺因素，天然药用植物中有效成分会因气候、产地等因素而存在差异；临床试验，药物上市前临床试验研究不充分，药品的安全性未得到充分证实；生理因素，如患者年龄、性别、过敏史及联用药物等；用药合理性，包括开具处方、审方、调配、给药和监测等药物管理各步骤的合理性。

主要影响因素中的用法用量适宜性涉及溶剂、单次给药剂量、给药频次及使用疗程。如1例74岁老年女性患者，诊断为类风湿关节炎高血压病、糖尿病、高脂血症，静脉滴注舒血宁注射液，输注结束后出现面部发红、皮肤轻度瘙痒，未予处理，1 h后自行消失，考虑为舒血宁注射液所致过敏反应，予以停用。患者无心脑血管疾病适应证使用舒血宁注射液，属超说明书用药；溶剂方面，考虑其为糖尿病患者，确应更换为0.9%氯化钠注射液。杨薇等［16］的研究发现，48 445例使用舒血宁注射液中，西医诊断适应证不适宜的占70.5%，按说明书使用5%GS作为溶剂的仅占34%，可见超说明书用药及溶剂选择未按药品说明书指示较普遍，这一结论和本研究中不合理类型主要因素一致。药品说明书是临床安全合理使用药品的法律依据，所载适应证是经大量临床试验研究证实且通过国家药监部门认可的，药品说明书以外的适应证和用法用量，合理性和安全性有待进一步研究证实，2018年全国药品不良反应监测网络收到149.9万份ADR／ADE报告表中，中药占14.6%，建议相关部门应对导致ADR的不合理用药情况进行审查，以避免相应ADR发生。

中成药所致ADR与多种因素有关，通过帕累托图分析得出主要因素和次要因素，为临床安全合理用药提供了一定的参考。降低中成药ADR发生率，不仅要加强中成药的生产管理，还应加强临床中成药的用药合理性，对高危人群进行用药前评估，同时做到用药中及用药后的监测，临床药师可通过药学干预减少医院ADR／ADE的发生率，促进临床合理用药。如在患者入院和出院时为其提供咨询，对合并基础疾病的患者进行药物重整，审核药物发现不适宜处方及时与临床医师沟通，院外随访等。但本研究也存在不足，如纳入例数相对较少，且存在漏报现象，故数据上存在一定的局限性。