彭晓含, 夏 天, 陈 达, 张珍明, 李树安*

(1. 江苏海洋大学 a. 化学工程学院； b. 药学院，江苏 连云港 222005)

索非布韦为治疗丙肝的新型抗病毒药物[1-2]，治疗效果显著，具有广阔的应用前景。经逆合成分析可知，索非布韦由磷酰胺酯、核苷和嘧啶三部分构成，其中五元环核苷有多个手性碳原子，要经过多步合成分别引入这些手性中心，除了生成主要产物5R-核苷中间体外，同时还会生成不同手性位的异构体和对映体，可能生成3-位异构体、4-位异构体和5-位异构体，如Chart 1所示。

核苷五元环有多种合成路线[2-6]主要以R-甘油醛缩丙酮为原料，经Wittig反应、氧化、酯化后再氧化、氟化等步骤合成目标化合物5R-核苷中间体，以供索非布韦药物全合成及研究使用，这种方法以一个手性中心化合物为原料，烯烃氧化后创建两个手性中心、在高度区域选择性和立体选择性氟化后得到高收率的单一构型化合物。在现代医药生产质量控制、杂质的药物有效性和安全性研究中都需要一定量的杂质中间体，制成杂质标准品，应用于药品中杂质的对比检测分析以及活性和毒性的研究[7-8]。由于设计索非布韦的合成路线中各步反应选择性好，收率高，生成的杂质含量极低，通过柱层析或其他方法分离得到杂质量少且操作繁琐，同时合成过程中5-位和4,5-位对映体异构体的杂质含量极少且难以分离，不易获得。

Chart 1

Scheme 1

参考索非布韦核苷中间体的合成方法，通过改变手性源来制备其异构体(Scheme 1)，以S-甘油醛缩丙……