张恒丽，吴 岩，戴刚毅，张雅坤

(1.成都市第五人民医院肿瘤科，四川 成都 611130；2.空军军医大学基础医学院，陕西 西安 710000；3.川北医学院肿瘤内科，四川 南充 637100)

化疗对局部晚期肿瘤及各种原因导致难以接受手术治疗、术后复发的结直肠癌患者具有重要意义，可有效杀伤肿瘤细胞，提高患者生存率，延长生存时间，但化疗存在显著的毒副反应[1，2]。同步放化疗作为新型术前辅助治疗方法，可以在很大程度上保障手术治疗的作用，但其最终的效果却和患者的药物耐受程度、患者自身体质、机体免疫水平等条件具有密切联系，易发生毒副反应[3]。恩度主要通过下调血管内皮生长因子(VEGF)及其受体表达来发挥抗血管生成作用，还可通过抑制VEGF-C信号通路来发挥抗淋巴管生成的作用。此外，恩度还对其他多个重要信号通路有明确的抑制作用，恩度泛靶点抗血管生成作用通过影响肿瘤微环境中血管生成的动态平衡，减少异常血管新生，重构和规整肿瘤脉管系统，促使肿瘤微环境正常化，和肿瘤相关性水肿，从而达到抑制肿瘤转移，延长患者生存时间的目的[4，5]。本研究旨在分析采用恩度联合同步放化疗治疗直肠癌的效果，探讨其对患者血管内皮功能及细胞增殖核抗原(Ki-67)、癌胚抗原(CEA)的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2017年4月至2018年11月成都市第五人民医院收治的98例直肠癌患者，纳入标准：经过病理诊断和影像学检查等检查方式确诊为直肠癌；研究前30 d内未接受放化疗治疗；排除标准：合并严重脏器疾病或器质性疾病；妊娠哺乳期妇女；伴风湿免疫系统疾病、恶性肿瘤者、传染性疾病、血液系统疾病；存在遗传性疾病既往史、自身免疫缺陷性疾病，存在药物过敏史、易过敏体质者。按随机数字分为研究组和对照组各49例。对照组中男28例，女21例，年龄35～76岁[(54.7±11.2)岁]；临床分期：Ⅱ期25例，Ⅲ期16例，Ⅳa期8例。研究组中男29例，女20例，年龄33～77岁[(55.1±10.6)岁]；临床分期：Ⅱ期26例，Ⅲ期14例，Ⅳa期9例。两组基本资料比较差异无统计学意义(P> 0.05)，具可比性。本研究经院伦理委员会审核及批准；所有患者与其家属均知情同意本研究。

1.2 方法

1.2.1对照组 对照组患者接受单独的同步放化疗治疗。①放疗治疗：选择适型调强放疗，患者仰卧位，经热塑体膜实施固定；后参照CT定位对放疗靶区、范围进行明确，并于术前对GTV(大体肿瘤靶区)、CTV(临床靶区)进行放疗勾画，GTV是CT、MRI能见肿块，而CTV是盆腔淋巴的引流区，依据第4版的放射治疗学内方法实施勾画。再将GTV及CTV后外扩获得P-GTV、PTV(计划靶区)，选取GMS TPS计划系统开展放疗治疗；放射剂量：P-GTV总剂量是50 Gy，每次2 Gy，25次；PTV总剂量是45 Gy，每次1.8 Gy，25次；每周放疗治疗5次，分成5周完成放疗。②化疗：放疗第1 d开始实施化疗，口服卡培他滨片(厂家：上海罗氏制药有限公司；国药准字H20073023)，825 mg/m2，每日2次，与放疗同步，放疗当天口服，周末无放疗时不口服卡培他滨，直到放疗结束)。

1.2.2研究组 研究组在对照组的治疗基础上联用恩度(厂家：山东先声麦得津生物制药有限公司，国药准字：S20050088)15 mg+ 0.9%氯化钠注射液500 ml，静脉滴注，3～4 h，14 d后停用7 d，然后再开始下一阶段治疗，共两个周期。

1.3 观察指标

1.3.1治疗效果 按照《实体瘤疗效评价标准》的相关要求评价患者临床疗效[6，7]：CR(完全治愈)：治疗后所有临床症状与基线病灶彻底消失，无新病灶产生，维持时间≥4周；PR(部分缓解)：治疗后基线病灶的最长径之和显示缩小≥30%，且维持时间≥4周；SD(疾病稳定)：治疗后基线病灶的最长径之和缩小<30%，或是增加<20%；PD(疾病进展)：治疗后基线病灶的最长径之和增加≥20%。

1.3.2临床指标 所有患者于治疗前后，采集空腹静脉血4 ml，3000 r/min离心15 min，血清冻存于-70 ℃冰箱。通过酶联免疫吸附法对血清VEGF，电化学发光微粒子免疫分析法[8]对血清CEA表达。治疗前经直肠镜检查并取活检，放化疗结束后4～6周再次行直肠镜检活检，留取完整的肿瘤组织标本，4%甲醛固定处理，石蜡包埋，切片，切片厚度为4m；免疫组化法测定直肠癌组织Ki-67表达。

1.4 统计学分析通过SPSS 20.0软件。计量数据应用均数±标准差描述，采用t检验；计数数据以n(%)描述，采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较研究组治疗的总缓解率65.3%(32/49)高于对照组的42.9%(21/49)，差异有统计学意义(χ2=4.972，P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗效果比较 [n(%)]

2.2 两组血管内皮功能比较治疗后两组患者的血清VEGF表达均降低，且研究组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后VEGF比较 (ng/L)

2.3 两组Ki-67蛋白表达比较治疗后两组患者的直肠癌组织Ki-67阳性表达率均减少，且研究组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组直肠癌组织Ki-67蛋白阳性表达率比较 [n(%)]

2.4 两组CEA表达水平比较治疗后两组患者的血清CEA均降低，且研究组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表4 两组患者血清CEA表达比较 (ng/ml)

3 讨论

作为一种发病因素非常复杂的消化道恶性肿瘤，直肠癌一直以来都是临床研究的重点，且疾病多与患者的溃疡性结肠炎、饮食、遗传因素、血吸虫病、神经纤维瘤、酸性食物摄入等相关因素有关，对患者的生存质量及生命安全具有严重危害[9，10]。研究发现，直肠癌患者的早中期临床症状欠缺典型性、显著性，自觉体检意识不足，于入院就诊时多已进展至晚期。目前，临床医学针对中晚期直肠癌主要开展手术治疗，但难以有效优化、改善患者的预后，故于手术前后常需辅以放疗、化疗，以期延长患者的生存时间[11]。同步放化疗作为新型辅助放化疗手段，能经诱导化疗模式，将微小转移灶清除，使化疗敏感性增强，进而对患者体内的微小转移灶进行有效控制，促使肿瘤细胞活力降低，防止肿瘤复发[12]。相比于单纯的放疗或化疗，同步放化疗疗效更好，优点是能减低放疗及化疗的剂量，减轻单独放疗和化疗的毒副作用更小，并能提高保肛率。近年来，随着临床医学深入研究直肠癌等恶性肿瘤发现，肿瘤细胞的生长及浸润、转移，均和血管生长存在相关性，给予患者分子靶向药物联合化疗治疗，能作为临床治疗结直肠病的新选择[13，14]。

恩度是血管生成抑制类药物的一种，其主要活性成分为重组人血管内皮抑制素。恩度是内源性血管生成抑制剂Endostatin的重组蛋白，具有更广泛的作用靶点，能够影响多种相互作用的蛋白/受体、生长因子、蛋白酶，并参与调节多种信号转导通路，进而发挥抑制肿瘤新生血管生成和肿瘤生长的生物学功能，同时恩度还可以抑制肿瘤淋巴管的生成。研究结果发现，恩度不容易产生耐药性和毒性，即使mAbs或者TKIs禁用的鳞状细胞癌，恩度治疗仍然安全有效；恩度安全性更好，因此具有更好的患者依从性，适合长期治疗，从而长期抑制肿瘤的复发转移，延长患者的生存期。有关研究发现，恩度在进入人体后，可有效抑制病变血管内皮细胞的迁移，从而来阻断血管生长，并切断肿瘤细胞营养成分供给的，最终来促使肿瘤细胞死亡，达到抑制肿瘤细胞生殖、转移和扩散的。既往国内部分临床研究证实恩度联合化疗用于局部晚期直肠癌治疗能提高直肠癌的病理完全缓解率。[8]本研究结果显示，研究组患者治疗总缓解率高于对照组；提示研究组采用恩度联合同步放化疗，能有效消除或缩小病灶，缓解临床症状，治疗效果显著。其原因在于直肠癌患者放疗的过程中同步卡培他滨化疗，也就是让患者进行口服卡培他滨治疗。患者口服卡培他滨能快速经3步激活机制向氟尿嘧啶转化，释放细胞毒作用，将肿瘤细胞选择性杀死，具有用药方便、耐受性较好等优势，可有效控制肿瘤细胞转移及复发进行有效控制[15，16]。而恩度作为多靶点、新型抗肿瘤血管靶向药物，能和肿瘤新生血管处内皮细胞进行特异性结合，并诱导其不断凋亡，对其迁移进行抑制，进而有利提升临床治疗效果[17]；此外，能对肿瘤细胞表面的血管内皮生长因子水平进行调节，干扰蛋白水解酶相关活性，从而间接引起肿瘤消退，提高化疗疗效[18]。在本次研究中，与对照组相比，研究组治疗后CEA降低，血管内皮功能均得到了优化，直肠癌组织Ki-67阳性表达率低于对照组；提示恩度联合同步放化疗能有效改善直肠癌患者的血管内皮功能，对肿瘤细胞在机体内的侵袭能力进行抑制，减少血清肿瘤标志物CEA表达，从而加快肿瘤细胞凋亡。研究显示，VEGF、CEA在直肠癌的生物学特性中占据重要地位，即VEGF和肿瘤的微血管生成存在密切相关性，参与肿瘤的发生及进展、浸润、转移；而CEA和直肠癌细胞浸润深度及转移、病理类型有关[19]；故对血清VEGF、CEA表达进行调节，能有效控制直肠癌进展。而Ki-67作为增殖细胞内分布的核抗原，为反映肿瘤细胞相关增殖速率、活性的最可靠指标，相关研究表明减少癌组织内Ki-67表达，对于控制肿瘤细胞凋亡，以此为基础保障患者的生理机能具有促进作用[20]。

综上所述，直肠癌患者在临床治疗中采用恩度联合同步放化疗的方式能够达到非常理想的治疗目标，能有效改善患者血管内皮功能，阻断肿瘤细胞增殖及侵袭、转移，分析原因可能与减少血清肿瘤标志物CEA表达及直肠癌组织Ki-67表达有关。