韩 迪 徐 泳 冯凡超 王志超 顾 诚 彭文潘 何海浪 周贤梅

（南京中医药大学附属医院， 江苏南京210029）

慢性阻塞性肺疾病是一种常见的进行性气道、肺泡、微血管炎症性疾病，全球每年约有300 万患者死亡，预计2020 年将成为全球第三大致死疾病［1⁃2］，其临床表现主要是肺内通气和换气功能的障碍，导致患者出现低血氧症和高碳酸血症，最终发展为呼吸衰竭，危及生命［3］，病程包括急性加重期、稳定期2 个阶段，预防患者急性发作已成为重要组成部分［4］。目前，该疾病稳定期的治疗手段主要是支气管扩张剂、糖皮质激素、祛痰剂与氧疗等联合应用，虽能明显缓解症状，但仍存在一些不足，而联用中医药具有个体化、效果持久、不良反应小等优势［5］。

百令胶囊是从青海新鲜冬虫夏草中分离得到的无性世代—中华束丝孢菌种经液体发酵精制而成的胶囊［6］。现代研究表明，人工发酵虫草菌丝体干粉的化学成分、药理作用与天然冬虫夏草基本一致，具有免疫调节、抗氧化、抗衰老、抗病毒、抗菌、抗炎等功效，并对肺、肾、心、肝、中枢神经系统、免疫系统等均有临床保护作用，故该制剂在临床上得以广泛应用［7⁃10］。

目前，能证实百令胶囊联合西药在治疗慢性阻塞性肺疾病时可达到增效减毒作用的随机临床试验不断增多，但近5 年来未有新的系统评价。因此，本研究采用Meta 分析系统评价相关疗效及不良反应，以期为临床合理用药提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索CNKI、维普、万方、CBM、PubMed、EMBase、Cochrane Library 数据库，检索时限2015 年6 月至2019 年6 月。中文检索词为“百令胶囊and 西药and 慢性阻塞性肺疾病”，英文检索词为“Bailing Capsules OR Corbrin Capsules AND Chronic Obstructive Pulmonary Disease”。

1.2 文献纳入、排除标准

1.2.1 纳入标准 （1） 研究类型，公开发表的随机对照试验，语种限定为中文或英文；（2） 研究对象，符合世界卫生组织（WHO） 制定的慢性阻塞性肺疾病全球指南，或中华医学会慢性阻塞性肺疾病诊治指南诊断标准的患者，排除其他肺疾病引起的肺功能下降、4 周内有急性发作、不愿意配合、完全不能交流的患者；（3） 干预措施，对照组给予西药，试验组给予百令胶囊联合西药；（4）结局指标，以肺功能、免疫功能和1 年内急性发作次数为主要疗效结局指标，动脉血气分析、血清炎症因子水平、SGRQ 评分、6 min 步行距离、总有效率为次要疗效结局指标。

1.2.2 排除标准 ①非随机对照试验；②重复发表的学术论文或会议文章，或与学位论文重复的期刊论文；③病程不是慢性阻塞性肺疾病稳定期的临床报道；④诊断、疗效判定标准不规范的临床报道。

1.3 资料提取 将文献进行整理汇总，由2 名研究人员独立提取资料并交叉核对，如遇分歧，则通过讨论或由第3 名研究人员协助解决。提取资料包括题目、作者、发表日期、文献来源、研究对象一般情况、受试对象基线资料、干预措施、结局指标等。

1.4 方法学质量评价 按照Cochrane 协助网推荐的偏倚风险评估法，对研究的方法学质量进行评价，包括随机方案、隐蔽分组、对患者与医生实施盲法、对结果评价实施盲法、不完整结果数据、选择性报告结果、其他偏倚7 个维度，并明确文献偏倚情况与结果可靠性。

1.5 数据统计 通过RevMan 5.3 软件进行处理，二分类变量采用相对危险度（RR） 表示，连续变量采用平均差值（MD） 或标准化均数差（SMD）表示。研究数据均采用相对危险度（RR） 及95%置信区间（95%CI） 作为效应指标；通过I2进行异质性检验，若I2≤50%则采用固定效应模型，若I2≥50%则采用随机效应模型；通过森林图、漏斗图来分析发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索与筛选 共检索出238 篇文献，通过排除重复者，阅读标题、摘要、全文，结合“1.2” 项下标准，最终纳入29 篇。流程见图1。

图1 文献检索与筛选流程Fig.1 Literature retrieval and screening process

2.2 纳入研究一般特征 所有文献均为中文文章，发表年限2015 至2019 年，疗程1～12 个月，试验组为百令胶囊联合西药，对照组为单用西药；包含2 714例患者，试验组1 382 例，对照组1 332 例，基线水平均有可比性；有4 篇未提及平均年龄、病程，有6 篇未提及平均病程。具体见表1。

表1 纳入研究一般特征（）Tab.1 General characteristics of included studies （）

表1 纳入研究一般特征（）Tab.1 General characteristics of included studies （）

注：①为肺功能，②为总有效率，③为6 min 步行距离，④为圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评分，⑤为免疫功能，⑥为炎症因子，⑦为1 年内急性加重次数，⑧为血气分析，⑨为抗氧化能力。

2.3 纳入研究质量评价 研究均在国内进行。26篇文献明确采用随机数字表法，评为“低风险”；2 篇文献提及随机字样［32，36］，但未说明具体随机方法，评为“不清楚”；1 篇文献使用错误的随机序列产生方法［11］，如门诊号、入院时间，评为“高风险”；所有文献均无法判断是否使用分配隐藏，评为“不清楚”；均未提及使用盲法，评为“高风险”；均未提到脱落受试者，结果数据不完整，评为“低风险”；均无法判断其他偏倚来源，评为“不清楚”，见图2。

2.4 Meta 分析

2.4.1 肺功能 25 篇文献报道了肺功能［11⁃14，16⁃26，29，31⁃39］，存在异质性（P＜0.000 01，I2＝84%），故采用随机效应模型。与对照组比较，试验组改善肺功能作用更明显［SMD ＝0.90，95% CI（0.75，1.04），P＜0.000 01］；试验组FVC ［SMD ＝0.77，95%CI （0.51，1.03），P＜0.000 01］、FEV1［SMD ＝ 1.02，95% CI （0.75，1.29 ），P＜0.000 01］、FEV1% ［SMD ＝ 0.80，95% CI（0.55，1.04），P＜0.000 01］、FEV1／FVC%［SMD＝0.92，95%CI （0.63，1.20），P＜0.000 01］均高于对照组，见图3。

图2 纳入研究质量评价Fig.2 Quality evaluation of included studies

图3 肺功能Meta 分析Fig.3 Meta⁃analysis of pulmonary functions

2.4.2 免疫功能 9 篇文献报道免疫功能［13，15，18⁃19，24⁃25，30，34⁃35］，存在异质性（P＜0.000 01，I2＝97%），故采用随机效应模型。与对照组比较，试验组改善免疫功能作用更明显 ［MD ＝1.28，95%CI （0.97，1.58），P＜0.000 01］；试验组CD3＋［MD＝7.04，95%CI （3.87，10.21），P＜0.000 1］、CD4＋［MD ＝4.46，95% CI （2.47，6.45），P＝0.000 6］、Th17 ［MD ＝0.97，95% CI （0.34，1.60），P＝0.002］、CD4＋／CD8＋［MD＝0.32，95%CI （0.09，0.55），P＝0.006］ 均高于对照组，见图4。

图4 免疫功能Meta 分析Fig.4 Meta⁃analysis of immune functions

2.4.3 1 年内急性发作次数 5 篇文献报道了1 年内急性加重次数［16，26，28，36⁃37］，存在异质性（P＜0.000 01，I2＝97%），故采用随机效应模型。试验组该指标少于对照组［MD ＝-1.42，95% CI（-2.12，-0.72），P＜0.000 01］，见图5。

2.4.4 6 min 步行距离 6 篇文献报道了6 min 步行距离［16，20，26，33，37⁃38］，存在异质性（P＜0.000 01，I2＝97%），故采用随机效应模型。试验组该指标长于对照组 ［MD ＝78.12，95% CI （32.62，123.61），P＝0.000 8］，见图6。

2.4.5 SGRQ 评分 7 篇文献报道SGRQ 评分［12，14，16，25，27，29，35］，存在异质性 （P＝0.02，I2＝60%），故采用随机效应模型。试验组该指标低于对照组 ［MD ＝5.25，95% CI （-5.98，-4.52），P＜0.000 01］，见图7。

图7 SGRQ 评分Meta 分析Fig.7 Meta⁃analysis of SGRQ scores

2.4.6 总有效率 10 篇文献报道了总有效率［11，16⁃18，21，28⁃29，32，34⁃35］，不存在异质性 （P＝0.98，I2＝0），故采用固定效应模型。试验组该指标高于对照组 ［RR ＝1.22，95% CI （1.15，1，30），P＜0.000 01］，见图8。

图8 总有效率Meta 分析Fig.8 Meta⁃analysis of total effective rates

2.4.7 血气分析 5 篇文献报道了血气分析［11，20，24⁃25，39］，存在异质性 （P＝0.003，I2＝81%），故采用随机效应模型。试验组PaO2高于对照组 ［MD ＝6.41，95% CI （4.09，8.72），P＜0.000 01］，PaCO2更低［MD ＝-6.73，95% CI（-8.34，-5.11），P＜0.000 01］，见图9。

图9 血气分析Meta 分析Fig.9 Meta⁃analysis of blood gas analyses

2.4.8 炎症因子 4 篇文献报道了炎症因子［23，27，30，34］，存在异质性 （P＜0.000 01，I2＝94%），故采用随机效应模型。与对照组比较，试验组炎症因子改善程度更明显［MD ＝-1.83，95%CI （-2.53，-1.13），P＜0.000 01］；试验组TGF⁃β［MD ＝ -2.38，95% CI （-3.68，-1.07），P＜0.000 01］、MMP⁃9 ［MD ＝ -1.30，95% CI（-1.74，-0.87），P＜0.000 01］ 水平低于对照组，见图10。

图10 炎症因子Meta 分析Fig.10 Meta⁃analysis of inflammatory factors

2.4.9 抗氧化能力 3 篇文献报道了抗氧化能力［14，17，30］，存在异质性（P＜0.000 01，I2＝97%），故采用随机效应模型。试验组SOD 水平低于对照组 ［MD ＝ 16.98，95% CI （6.39，27.57 ），P＜0.000 01］，MDA 水平更高［MD ＝-1.32，95%CI （-2.04，-0.60），P＝0.000 3］，见图11。

图11 抗氧化能力Meta 分析Fig.11 Meta⁃analysis of anti⁃oxidant capacities

2.4.10 发表偏倚 以肺功能、总有效率为指标绘制漏斗图，结果见图12。由此可知，肺功能数据对应的点有一些超出95%可信区间内，个别向四周分散，分布不均，可能存在发表偏倚；总有效率数据对应的点均在漏斗图中部，基本呈对称分布，可能不存在发表偏倚。

3 讨论

现代医学对慢性阻塞性肺疾病稳定期的防治措施主要是吸入性糖皮质激素联合长效β2受体激动剂［40］，前者可直接作用于气道，有效阻断炎症介质释放，控制炎性细胞浸润，减少分泌物渗出，使气道反应性降低，支气管舒张［41］；后者能舒张支气道平滑肌，增强纤毛上皮清除能力，降低血管通透性，减少肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，同时增强吸入性糖皮质激素的抗炎作用［42］，但只能改善临床症状，并不能阻止肺功能进一步下降，而且在早期预防、稳定期病情控制等方面还存在不足。

图12 发表偏倚漏斗图Fig.12 Funnel plots for publication biases

近年来，大量学者认为联合中医药治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病时，可提高临床疗效，缓解症状，减少急性发作次数，改善生活质量［43］。百令胶囊被《中国药典》 收载，具有补肺肾、益精气、止咳化痰作用［44］，能清除氧自由基，抑制脂质过氧化损伤，进而松弛平滑肌紧张状态，改善通气换气，提高生存质量［45］。吴海龙［14］发现，百令胶囊能提高FVC、FEV1、FEV1／FVC，增强肺功能，并可有效降低IL⁃6、IL⁃8 等炎症介质表达；郑石洲等［34］报道，百令胶囊可降低TGF⁃β、MMP⁃9 水平，减轻炎症反应，激活T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、自然杀伤细胞、单核巨噬细胞等，提高细胞吞噬能力，调节机体免疫功能［46］；吴国斌等［13］研究表明，百令胶囊能使免疫因子水平明显升高，从而改善免疫功能。

Meta 分析结果显示，百令胶囊联合西药时能改善稳定期慢性阻塞性肺疾病患者肺功能、免疫功能、生活质量，延长6 min 步行距离，提高运动耐力，减少急性发作次数，降低炎症因子，缓解呼吸困难；在安全性方面，只有4 篇文献报道了不良反应，主要表现为头痛、咽部不适、腹胀、恶心、呕吐等，但均为轻度，可自行缓解。

但本研究仍存在一些局限性，具体为（1） 所纳入文献均未提及设置盲法或分配隐藏等方法；（2） 所纳入文献均在国内进行；（3） 所纳入文献只有4 篇提及不良反应；（4） 所纳入文献疗程不同。因此，建议临床研究需要参考国外高质量研究设计，采用双盲法及分配隐藏，及时对研究中失访或退出的病例进行分析，从而降低方法学异质性与报告偏倚，进一步提高循证医学的研究质量；由于所纳研究疗程长短不一，使用剂量也不尽相同，并且缺少对不良反应的观察，故应纳入不良反应、使用时间、使用剂量等指标，以获取更确切的相关资料，为临床应用提供更全面的依据。

综上所述，百令胶囊联合西药对稳定期慢性阻塞性肺疾病的临床疗效显著，安全性较高。但受纳入文献数量和质量限制，今后仍需大样本、多中心、高质量的随机临床试验作进一步验证。