郑连喜，邓 超，何 平，屈 敏

非小细胞肺癌(nonsmall-cell lung cancer，NSCLC)早期症状不明显，导致多数病人确诊时病情已进展至晚期，进而失去手术根治机会，预后较差。对于晚期NSCLC病人，临床主要以放化疗手段予以姑息治疗，以尽可能延长病人生命期限，并以改善其生存质量为重要目标[1-2]。依托泊苷属细胞周期特异性抗肿瘤药物，可通过作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ，阻止DNA修复，进而发挥肿瘤抑制作用，顺铂有抗癌谱广、作用强的特点，是联合化疗中最常用药物，且其与依托泊苷联合(即EP化疗方案)为现阶段晚期NSCLC一线化疗方案，疗效亦得到临床认可[3]。随近年计算机技术发展，调强放疗作为精准放疗手段，使得靶向治疗肿瘤更精确，并可减少临界正常组织损伤，已逐渐取代常规放疗[4]。但EP化疗联合调强放疗治疗晚期NSCLC，仍有部分病人获益不佳，进而影响预后与生存质量改善。重组人血管内皮抑制素注射液作为血管生成抑制类生物制品，可通过抑制血管内皮细胞迁移，阻止新生血管生成，进而将肿瘤细胞营养供给阻断，故可达到抑制肿瘤增殖、转移的目的[5]。基于此，本研究选取我院98例晚期NSCLC病人，分组探讨EP化疗与调强放疗基础上联合重组人血管内皮抑制素注射液临床价值。现作报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年10月至2016年7月我院98例晚期NSCLC病人，其中男60例，女38例；年龄32～71岁；病理分型：大细胞癌17例，腺癌30例，鳞癌51例；临床分期：Ⅲb期46例，Ⅳ期52例；KPS评分75～84分。按照随机数字表法分为观察组与对照组，每组49例。2组基线资料[性别、年龄、病理分型、临床分期、卡氏功能状态评分(KPS)评分]差异均无统计学意义(P>0.05)(见表1)，具有可比性。本研究符合世界医学协会《赫尔辛基宣言》相关要求。

表1 2组基线资料比较

KPS评分以百分制计分，得分越高表明病人功能状态越好，越能忍受化疗对身体带来的不良反应，一般化疗要求KPS评分≥70分[6]

1.2 病例入组条件 纳入标准：(1)符合《外科学》中NSCLC临床诊断标准[7]；(2)临床分期为Ⅲb～Ⅳ期；(3)KPS评分≥70分；(4)无放化疗禁忌证；(5)无意识障碍，认知正常，知情且同意本研究。排除标准：(1)合并严重急性且未控制感染；(2)肝、肾等重要脏器功能严重不全；(3)预计生存时间限≤3个月；(4)妊娠期或哺乳期妇女；(5)合并恶性胸腔积液或心包积液；(6)合并血液系统、内分泌系统或免疫系统严重疾病；(7)存在认知障碍或依从性差。

1.3 治疗方法 对照组给予EP化疗方案+调强放疗治疗：(1)EP化疗方案：静脉滴注依托泊苷100 mg/m2，每周期第1～3 d使用，静脉滴注顺铂80 mg/m2，每周期第1 d使用，21 d为1个治疗周期，共进行3个化疗周期。(2)调强放疗：体膜固定，行定位CT扫描，将扫描图像传至治疗计划系统，勾画靶区；肺内肿瘤及纵隔转移淋巴结勾画为大体肿瘤靶区(GTV)，并以此为参照，外扩0.5～1 cm确定临床靶区(CTV)，再以CTV为参照，考虑摆位误差、呼吸动度等因素影响，将CTV横向或纵向外扩0.5～0.8 cm获得计划靶区(PTV)，同时勾画危及器官；对放疗计划参考剂量体积直方图进行优化，确保95%等剂量线包饶PTV，PTV高剂量区<105%，肺受量20 Gy体积占全肺体积比例V20<25%，脊髓受量≤45%，食管受量<56 Gy；常规分割2 Gy/1F，总剂量为60 Gy/30F，每周照射5 d。观察组在上述基础上加用重组人血管内皮抑制素注射液，静脉滴注7.5 mg/m2，于每个EP化疗周期第8～21 d进行，注意控制滴注速度，一般于3～4 h内完成。

1.4 实验室指标检测方法 抽取病人晨起空腹状态下外周静脉血3 mL，离心后取上层血清送检，以电化学发光法检测血清细胞角蛋白19片段21-1(CYFRA21-1)水平，以放射免疫法检测血清糖类抗原50(CA50)水平。

1.5 疗效评定标准 参照实体瘤疗效评价标准(RECIST)[8]拟定疗效为疾病进展(PD)，目标病灶最大径和增加≥20%或见新病灶；部分缓解(PR)，目标病灶最大径和减少≥30%，维持4周以上；疾病稳定(SD)介于PR与PD之间；完全缓解(CR)，目标病灶消失，未见新病灶，维持4周以上。治疗有效率=(PR+CR)/总例数×100%，疾病控制率=(SD+PR+CR)/总例数×100%。

1.6 观察指标 (1)临床疗效。统计对比2组治疗有效率与疾病控制率。(2)血清肿瘤标志物。对比2组治疗前后血清CYFRA21-1、CA50水平。(3)生存质量。参照治疗前后KPS评分变化，KPS评分较治疗前增加不低于10分为改善，较治疗前减少超过10分为降低，介于两者之间则为稳定。(4)生存率。随访2年，统计对比2组中位生存时间、1年生存率与2年生存率，期间失访病例予以剔除。

1.7 统计学方法 采用t检验和χ2检验。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组治疗有效率63.27%，与对照组51.02%比较差异无统计学意义(P>0.05)，疾病控制率89.80%，高于对照组71.43%(P<0.05)(见表2)。

表2 2组临床疗效比较[ n；百分率(%)]

2.2 血清肿瘤标志物 治疗前2组血清CYFRA21-1、CA50水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后2组血清CYFRA21-1、CA50水平均低于治疗前(P<0.01)，且治疗后观察组血清CYFRA21-1、CA50水平低于对照组(P<0.01)(见表3)。

2.3 生存质量 观察组生存质量改善率61.22%高于对照组40.82%(P<0.05)(见表4)。

2.4 生存率 随访2年，观察组失访2例，对照组失访3例，予以剔除。观察组中位生存时间为14个月，对照组中位生存时间为11个月。观察组1年生存率59.57%、2年生存率34.04%，与对照组47.83%、26.09%比较差异无统计学意义(P>0.05)(见表5)。

表3 2组治疗前后血清CYFRA21-1、CA50水平比较

表4 2组生存质量比较[ n；百分率(%)]

表5 2组1年生存率、2年生存率比较[ n；百分率(%)]

3 讨论

晚期NCSLC病人已失去手术根治机会，临床主要以化疗联合放疗治之，以使疾病得到有效控制，尽可能改善病人生存质量，延长生命期限[9]。目前临床对于放化疗方案的选择较多，其中EP化疗联合调强放疗较为常用。EP化疗方案中，依托泊苷为细胞周期特异性抗癌物，可作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ，进而形成药物-酶-DNA稳定可逆性复合物，对肿瘤DNA修复产生抑制，而顺铂作为具有细胞毒性的细胞周期非特异性药物，能够损伤癌细胞膜上结构，并抑制细胞DNA复制，抗癌谱广，对多种实体瘤均有效。此外，顺铂与多种抗癌药有协同作用，且无交叉耐药的特性，故联合依托泊苷作为晚期NSCLC一线化疗方案已广泛用于临床[10]。放射治疗方面，局部肿瘤照射剂量不足是致使放疗失败的重要原因，而提高放疗剂量虽可保证局部控制率，但又会增加对周围组织损害，进而致使放疗不良反应明显，影响病人生存质量[11]。而随近年精确放疗技术的发展与完善，调强放疗已有效解决了常规放疗存在的上述问题，其利用精确定位技术，除保证靶区足量照射剂量外，又减少正常组织照射量，更加安全有效，得到临床认可[12]。

EP化疗联合调强放疗虽已广泛用以晚期NSCLC病人治疗，但仍有部分病人获益不佳。越来越多研究[13-14]证实，新生血管是肿瘤生长与侵袭的重要条件，也是肿瘤增殖转移的形态学基础，故肿瘤组织中大量新生血管是恶性肿瘤重要标志。而阻断肿瘤血液供应，使其失去养分供给，肿瘤可因缺乏血供而逐渐缩小或消退，随之，抗血管生成成为恶性肿瘤治疗重要靶点及临床研究热点[15]。而有研究[16]进一步发现，肿瘤生长过程出现的缺氧条件，可引起内皮细胞迁移、出芽与心血管形成的级联反应。重组人血管内皮抑制素注射液作为抗血管生成类药物，其可利用血管生成过程内皮细胞迁移这一机制，通过抑制内皮细胞迁移而阻止肿瘤新生血管生成，以此阻断肿瘤细胞养分供给，进而促使肿瘤细胞凋亡，阻止其增殖、转移[17-18]。基于此，本研究试在EP化疗与调强放疗基础上联合重组人血管内皮抑制素注射液治疗晚期NSCLC，结果显示，虽然2组治疗有效率差异无统计学意义，但观察组疾病控制率高于对照组(P<0.05)，提示上述联合方案有利于使晚期NSCLC病情得以有效控制，防止病情进展，分析原因可能在于，重组人血管内皮抑制素与放化疗通过不同作用机制，起到协同抑制肿瘤生长的作用。

目前，血清肿瘤标志物水平变化已在NSCLC诊断、预后评估及疗效评价中得以广泛应用及重视[19]。CYFRA21-1是细胞角质蛋白家族19片段，主要表达于肺组织尤其是肺肿瘤上皮细胞细胞质中，正常情况下，其在血清中含量极微，而当细胞发生癌变时，可释放进入血液而表现为血清表达明显增高[20]。CA50是一种唾液酸酯与唾液酸糖蛋白，为广谱肿瘤标志物，正常组织中较少存在，但在细胞恶变条件下，可将糖基化酶激活，改变细胞表面糖基结构，形成CA50，故其也是反映癌变的重要指标[21]。本研究中，治疗后观察组血清CYFRA21-1、CA50水平低于对照组(P<0.01)，可见上述联合治疗方案亦可下调血清CYFRA21-1、CA50表达。分析原因在于，EP化疗与调强放疗基础上联合重组人血管内皮抑制素注射液，不仅能够在放化疗作用下杀灭肿瘤细胞，亦可阻断肿瘤滋养血管，抑制肿瘤增殖与转移，效果显著，故有利于下调血清相关肿瘤标志物表达。

改善病人生存质量、使其生命期限尽可能得以延长是临床治疗晚期NSCLC的主要目标[22]。本研究中，观察组生存质量改善率高于对照组(P<0.05)，中位生存时间虽较对照组长，但2组1年生存率及2年生存率差异无统计学意义(P>0.05)，提示重组人血管内皮抑制素注射液联合EP化疗与调强放疗有利于改善病人生存质量，并可能与该方案能够使疾病得以有效控制有关，进而有利于减轻疾病进展对病人生存质量的影响，而晚期NSCLC预后差，治疗虽可一定程度延长其生命期限，但不会对病人生存率产生明显影响。

综上，EP化疗及调强放疗基础上联合重组人血管内皮抑制素注射液治疗晚期NSCLC，可有效提高疾病控制率、下调血清CYFRA21-1、CA50表达，且有利于改善病人生存质量，但该联合方案并不能显著提高病人生存率。