王 鹤，刘 磊，任立焕，侯金才

(神威药业集团有限公司，河北 石家庄 051430)

西洋参、淫羊藿、红景天、雪莲培养物均具有缓解疲劳的保健功效。片剂的优点包括：溶出度及生物利用度较好；剂量准确、片剂内药物含量差异较小；质量稳定，服用、携带、运输较方便等。本实验结合原料性质、适宜人群及生产的实际条件选择片剂作为剂型，主要针对片剂的制剂成型开展研究[1-3]。本实验采用单因素试验分析方法和正交试验分析方法以制粒情况、压片情况、片剂硬度及崩解时限为考察指标优选片剂辅料及生产工艺，从而确定西洋参淫羊藿片的最佳配方及工艺，现报道如下。

1 仪器与材料

1.1 仪器

电子分析天平(AL204)：梅特勒-托利多仪器有限公司；旋转式压片机(ZP129)：上海天祥健台制药机械有限公司；脆碎度测试仪(CS-1)：北京金时速仪器设备经营部；片剂硬度计(YD-20KZ)：天津天大天发科技有限公司；智能崩解试验仪(ZBS-6E)：天津天大天发科技有限公司。

1.2 材料

西洋参提取物、淫羊藿提取物、红景天提取物：西安天一生物技术股份有限公司；雪莲培养物：大连普瑞康生物技术有限公司；乳糖：KERRY；淀粉、糊精、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮：安徽山河药用辅料股份有限公司。

2 小试实验方法

2.1 制备工艺流程

本品设计为片剂，因原料的每天用量是0.747 g，根据生产经验，辅料空间约占30%～40%，并考虑到适宜人群对片剂大小及服用次数、服用量的接受程度，以及设备的要求，暂定产品规格为0.5 g/片，每日2片。工艺路线设计为：原料提取物粉、辅料混合、制软材、制粒(24目筛整粒)、干燥(烘干至水分2%～6%)、整粒(24目筛整粒)、总混、压片、包衣、包装等[4]。

2.2 质量评价标准

选取制粒情况、压片情况、片剂硬度、崩解时间等作为综合评价标准，筛选辅料种类、用量及润湿剂，确定最优配方。由制剂专业人员组成评定小组，依据评价标准进行评分。见表1。

表1 质量综合评价标准

2.3 单因素试验

2.3.1 填充剂种类选择 根据制备片剂工艺的要求，应选用不同种类和用量的引湿性较低、流动性好、稳定性好的辅料，改善中药提取物易吸湿、流动性差的缺点，在试验过程中，依据质量评价标准，对工艺处方进行优化筛选。取原料提取物粉5份，按设计方案(表2)加入微晶纤维素、淀粉、糊精、乳糖等辅料，混合均匀，用80%乙醇制粒，加入1%硬脂酸镁压片，观察记录软材性状、过筛、黏性、片剂外观，并测定片剂硬度、崩解时间。

表2 填充剂的种类和用量试验设计

2.3.2 筛选崩解剂 常用的崩解剂有羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮[5-6]，对三种崩解剂进行考察。取原料提取物3份，分别加入羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮，添加量均为5%。混合均匀，用80%乙醇制粒，加入1%硬脂酸镁压片，观察记录片剂硬度、崩解时间。

2.3.3 筛选润湿剂 本品的原料为提取物，因此考虑采用一定浓度的乙醇溶液来制备软材。因为用到的原料提取物黏性较大，用水及低浓度乙醇制粒黏度大易结块，过筛后有结块，不宜制粒，因此选用高浓度乙醇制粒。以“手捏成团，压之即散”的标准制成软材，以制粒情况为评定指标，对50%、70%、90%三种浓度的乙醇制粒情况进行考察。

2.4 正交试验优选最佳成型工艺

在单因素试验的基础上，分别以乙醇浓度、崩解剂种类、崩解剂用量为考察因素，每个因素取3个水平，采用正交试验，以综合质量评分作为考察指标，各因素水平见表3。

表3 正交因素水平

3 小试试验结果

3.1 填充剂筛选结果

筛选结果见表4。

表4 填充剂考察试验结果

根据质量综合评价标准，微晶纤维素作为填充剂制得的片剂光滑均匀，评分最高，故优选微晶纤维素为填充剂[7-8]。

3.2 崩解剂筛选结果

筛选结果见表5。

表5 崩解剂考察试验结果

试验结果表明，羧甲淀粉钠稍优于交联聚维酮，可根据正交试验进一步优选崩解剂。

3.3 润湿剂选择结果

选择结果见表6。

表6 润湿剂考察试验结果

试验结果表明，采用70%的乙醇作为润湿剂较优[9]，可根据正交试验结果进一步优选。

3.4 正交试验优选结果

L9(34)正交实验结果见表7。

表7 正交试验结果

由表7可知，优选方案为A3/B1/C3，即75%乙醇制粒，崩解剂为羧甲淀粉钠，用量为6%。按原料用量68%、微晶纤维素用量25%、羧甲淀粉钠用量6%、硬脂酸镁用量1%，经混合，75%乙醇制粒(24目筛整粒)、干燥(烘干至水分2%～6%)、整粒(24目筛整粒)、总混、压片、包衣方案进行两次验证，结果见表8。

表8 正交试验结果

由上表可知，优选出的配方颗粒均匀、压片过程顺利、片剂外观良好、硬度及崩解时间较好，且重量差异满足药典要求，因此按此配方进行中试放大试验，以进一步验证工艺可行性。

4 工艺放大试验

根据上述试验确定的配方，按每批3.4万片投料，制备质量研究、稳定性研究的3批样品，以考察放大效应及成品收率。经试验成品收率为94%。产品技术要求全项指标作为稳定性考察项，3批标志性成分数据见表9。

表9 稳定性试验结果

根据检测结果，3批次的总皂苷、淫羊藿苷、红景天苷、总黄酮在加速过程中0、1、2、3月数据变化不大，都在合理可接受的范围内，说明标志性成分在保质期内质量稳定。

本产品在温度(37±1) ℃、相对湿度75%条件下储存3个月并对3批产品进行0、1、2、3个月的检测，3个月的加速试验检测结果表明，本品外观基本没有发生改变，未发生腐败变质、霉变、异味等现象；标志性成分含量、理化指标符合技术要求；微生物指标稳定，符合技术要求，未发生微生物滋长的现象。将本品保质期定为24个月，可以保证产品在保质期内质量稳定。

5 结论

由于制得片剂崩解时间较长，产品需添加崩解剂降低崩解时间。崩解剂是提高片剂中药物溶出度和生物利用度的常用辅料，其中，羧甲淀粉钠是一种性能优良的崩解剂，作为片剂的崩解剂广泛应用于口服制剂中，本品选择羧甲淀粉钠作为崩解剂。为实现更快的崩解速度，羧甲淀粉钠添加方法为外加法。

硬脂酸镁是片剂常用的润滑剂，具有良好的附着性，与颗粒混合后分布均匀而不易分离，仅用少量即能显示出良好的润滑作用，且片面光滑美观，为广泛应用的润滑剂。本品拟定硬脂酸镁用量为1%，经验证，产品压片过程顺利，片剂质量合格稳定，所以硬脂酸镁添加量为1%。

综上，68%原料、25%微晶纤维素、6%羧甲淀粉钠、1%硬脂酸镁为最优配方用量；经混合、75%乙醇制粒、干燥、压片为最优工艺。按照本研究优化的配方及工艺制备的西洋参淫羊藿片质量稳定，可以用于工业化生产。