宋香妮，曹 娟

陕西省铜川市人民医院消化内科(铜川 727000)

慢性乙型病毒性肝炎和2 型糖尿病均是我国常见的慢性病，对人类健康和日常生活造成了巨大的影响。在以往的认知中，我们常常认为乙肝和糖尿病是两个独立的病种，未对其发病机制进行深入了解，并且也常分开治疗。然而，在慢性乙型病毒性肝炎高发地区，糖尿病、慢性肝病与肝癌发生之间的时间关系及相关性得到了研究者的重视，因此肝源性糖尿病(Hepatogenous diabetes，HD)这个概念逐步进入大众视野[1]。肝源性糖尿病是一种继发于肝实质损伤的糖尿病，与胰岛素抵抗存在关系，临床表现为血糖升高、糖耐量降低，却无明显的糖尿病典型体征(“三多一少”)[2]。据报道，肝源性糖尿病是肝硬化常见并发症，约60%～80%肝硬化患者伴有糖耐量降低，最终约有20%～30%肝硬化患者发展为肝源性糖尿病[3]。乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病时，单纯保肝降糖治疗效果往往不能令人满意。由于胰岛素抵抗和肝实质细胞受损为其发病的主要原因，因此抗病毒治疗成为了关键所在。恩替卡韦是可抑制核苷酸转录酶从而阻止病毒复制的药物，已被广泛应用于乙肝失代偿期治疗且效果良好[4-5]。前列地尔能有效扩张血管，改善微循环，因此常被用于肝硬化失代偿期的辅助保肝治疗[6]。本研究通过分析恩替卡韦联合前列地尔对乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病患者肝功能、肝纤维化及血糖等指标的影响，为临床治疗提供相应的理论依据。

资料与方法

1 一般资料 选取2015年1月至2018年12月铜川市人民医院收治的乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病患者75例，所有患者均符合我国乙型病毒性肝炎诊断标准[7]和肝源性糖尿病诊断标准[8]。根据治疗方法的不同将患者分为对照组(37例)和观察组(38例)。对照组中，男17例，女20例；年龄51～73岁，平均(64.25±4.17)岁；Child-Pugh A级8例，B级14例，C级15例。观察组中，男22例，女16例；年龄56～79岁，平均(67.18±2.76)岁；Child-Pugh A级11例，B级9例，C级18例。两组患者基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。病例纳入标准：①入组前未接受抗病毒类药物治疗；②无糖尿病家族史和糖尿病既往史；③治疗依存性好。排除标准：①其他类型肝炎引起的肝硬化及肝源性糖尿病；②身体调教不能耐受治疗；③严重肾功能不全；④恶性肿瘤；⑤肝性脑病；⑥全身严重感染；⑦恩替卡韦和前列地尔过敏者。

2 治疗方法 两组患者均接受常规治疗措施，如糖尿病饮食、降糖等治疗措施，蛋白丢失过多患者结合自身血白蛋白(Albumin，ALB)水平合理规范补充ALB与血浆，必要时行抽腹水治疗。对照组在常规治疗基础上口服恩替卡韦(批号：2031947)，0.5 mg/次，1次/d。观察组在对照组基础上增加前列地尔(批号：31905151)静脉滴注，20 μg/次，1次/d。两组均持续治疗12周。

3 观察指标

3.1 肝功能指标：包括谷丙转氨酶(GPT)、谷草转氨酶(GOT)、ALB。

3.2 肝纤维化指标：包括Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)。

3.3 糖代谢指标：包括空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)。

结 果

1 两组患者治疗前后肝功能指标比较 见表1。经12周治疗后，两组患者GPT、GOT和ALB水平均较治疗前有不同程度改善，且观察组GPT、GOT水平显著低于对照组，ALB水平高于对照组，且差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组患者肝功指标比较

2 两组患者治疗前后肝纤维化指标比较 见表2。治疗后，两组PCⅢ、HA和LN水平明显低于治疗前，且观察组三项指标水平显著优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组患者肝纤维化指标比较

3 两组患者糖代谢指标比较 见表3。两组患者经系统性治疗后，FGP、2hPG及HbA1c均较之前有很大程度的改善，观察组三项指标水平均低于对照组，且组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组患者糖代谢指标比较

讨 论

乙型肝炎病毒感染在全世界内较为常见，常导致慢性肝炎、肝硬化，甚至最终发展为肝癌，是一种全球性的公共卫生问题。据报道，全世界范围内约有3.5亿人感染乙肝病毒，尽管我国在公共卫生预防和治疗方面取得了令人瞩目的进步，但由于人口基数大，仍有约2200万人口患病[9-10]。当慢性肝炎控制不佳，发展到肝硬化及肝癌阶段，将大幅提升患者的死亡率，同时糖尿病也会导致肝硬化病情加重，大大降低患者的生活质量[11]。

肝硬化早期糖尿病的临床表现并不明显。最近发表的一项涉及空腹血糖正常且无2型糖尿病家族史的代偿期肝硬化患者的研究表明，高达77%的患者患有糖尿病或口服葡萄糖耐量试验(Oral glucose tolerance test，OGTT)诊断为葡萄糖不耐受，38%的糖尿病患者为亚临床型[12]。随着肝功能的恶化，糖尿病的发病率增加，临床诊断糖尿病可能被视为肝功能衰竭的一个标志。

由于肝源性糖尿病的病理生理机制尚未明确，发病机制众说纷纭，如胰岛素抵抗学说、高胰岛素血症学说、胰岛素样生长因子学说及机体炎症反应学说等[13-16]。因此，很少有研究评价肝硬化患者中糖尿病最有效的治疗方法以及糖尿病对肝病临床病程的影响。肝源性糖尿病治疗在不同的阶段有其独特的特点，对轻度到中度高血糖和代偿期肝病患者的治疗可能是生活方式的改变、保肝药物和降糖药物的应用，因为在这个阶段，胰岛素抵抗是主要原因。然而，当患者病情到达肝硬化伴肝源性糖尿病阶段后，单纯降糖保肝治疗不能有效控制病情，此阶段应该以抗病毒复制为首选治疗。

目前临床常使用核苷酸类药物(如恩替卡韦、拉夫米定、替诺福韦等)抑制乙肝病毒的复制，且已被证实安全有效，同时也被证实对肝纤维化、肝硬化有明显临床疗效，因此作为一线药物广泛应用于临床[4,17-18]。前列地尔不仅有调节肝细胞膜及肝血管的PGE1受体，通过扩张血管改善微循环，降低血管阻力，增加门静脉血流量，从而改善肝功能，而且可以抑制血小板凝集和活化，激活酯酶蛋白，促进甘油三酯水解，减轻肝脏负担[6,19-20]。本研究结果显示，两组患者经12周系统性治疗后，肝功、肝纤维化、糖代谢均较治疗前有大幅度改善，观察组在恩替卡韦治疗基础上增加前列地尔后，以上三组指标改善程度更优于对照组，除FPG水平外，其他差异均有统计学意义(P<0.05)，我们认为可能与患者自身疾病严重程度存在关系。且本研究证实，观察组在血清肝功、肝纤维化水平改善尤为显著，说明恩替卡韦联合前列地尔在抑制乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病患者肝纤维化和改善肝功方面有重要的临床价值。

我们在对肝源性糖尿病治疗过程中总结出以下几点经验：①此类患者往往血糖平衡紊乱，以2hPG改变最为显著，因此血糖指标应以餐后葡萄糖为基础。在基于胰岛素的治疗后，口服阿卡波糖或二甲双胍可以达到最佳的血糖控制水平，同时应注意患者低血糖发作情况。②营养不良是终末期肝病患者的共同特征，限制热量摄入可能造成营养不良恶化。此外，还需定期监测ALB水平，必要时输注人血白蛋白会改善治疗效果。③对于Child-Pugh C级患者，在使用药物时应尤为谨慎，易致药物性肝损伤加重，诱导肝保护剂的应用应贯穿整个治疗过程。

综上所述，恩替卡韦联合前列地尔能有效改善乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病患者肝功能、肝纤维化及糖代谢指标，具有重要的临床价值，值得推广应用。但本研究尚存有不足之处：①本研究为回顾性对照研究，病例数较少，结果存在一定的偏倚。②本研究未测定治疗前后血清炎症因子水平变化、HBV DNA水平和转阴率变化，未能全面有效地评估治疗结果。后续将采取前瞻性随机对照研究，进行更加系统的分析和评价。