周 敏 董玉娟 欧阳炜

支气管哮喘是儿童时期常见的慢性气道疾病，近年来呈明显上升趋势，以反复发作的喘息、咳嗽、气促、胸闷为主要临床表现，严重影响了儿童的生长发育、生活及学习，给家庭带来了沉重的负担。目前，西医治疗药物主要包括糖皮质激素、白三烯调节剂、β2受体激动剂等，但上述药物存在咽部不适、口腔念珠菌感染、代谢功能紊乱、中枢神经系统功能紊乱等不良反应[1，2]。中医认为，支气管哮喘属于“哮证”“喘证”范畴，现代大量研究表明[3]，中医药可以明显改善患儿的肺功能，减轻哮喘症状，且不良反应相对小。

喘可治注射液属于中药提取制剂，主要有效成份为淫羊藿、巴戟天，具有温阳补肾、止咳平喘功效，有抗过敏、增强体液免疫与细胞免疫的功能。近年来，多项临床随机对照试验研究表明，喘可治注射液对儿童支气管哮喘在控制临床症状、改善肺功能及提高免疫功能等方面有着较好的疗效，但多为小样本，缺乏说服力。已有学者对喘可治注射液治疗支气管哮喘进行系统评价[4，5]，但研究对象均是成年人，而对儿童尚未见全面的系统评价。本研究对喘可治注射液治疗儿童支气管哮喘的疗效进行文献荟萃(Meta)分析，以期为临床用药提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献选择

1.1.1 纳入标准文献类型: 随机对照试验。研究对象: 根据中华医学会儿科学分会颁布的《儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)》中哮喘诊断标准，明确诊断为支气管哮喘的儿童患者。 干预措施: 试验组采用喘可治注射液+儿童支气管哮喘常规治疗，喘可治注射液用药方式不限，包括肌肉注射、雾化吸入、穴位注射等给药途径。对照组采用儿童支气管哮喘常规治疗，常规治疗指予抗感染、止咳化痰、解痉平喘等对症治疗。观察指标：总有效率；血常规检测；肺功能指标：包括第1秒呼气量(FEV1)、FEV1占预计值的百分比(FEV1%)、用力肺活量(FVC)、第1秒呼气量占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)、最大呼气流量(PEF)、PEF占预计值的百分比(PEF%)、PEF变异率、每分钟最大通气量(MVV)、MVV占预计值的百分比(MVV%)等；免疫功能指标：包括IgE、IgG、IgM、T淋巴细胞亚群(CD4、CD8、CD4/CD8)值等的变化；不良反应。

1.1.2 排除标准①重复发表的文献；②文献类型不符，如动物实验、会议报告等；③非随机对照试验或未设置对照组；④研究对象为成年人；⑤试验组干预措施不符或试验组联合别的干预措施；⑥观察指标标准不符，或不能转换为二分类变量运算；⑦研究设计方案有误或不严谨。

1.1.3 文献检索检索时间为建库至2020年1月。以“喘可治”“哮喘”“支气管哮喘”“儿童”“小儿”“幼儿”“患儿”为关键词，通过CNKI数据库、万方数据库检索中文文献；以 “chuankezhi”“bronchial asthma”“asthma”“children”“child”为关键词，通过PubMed数据库检索英文文献，搜集所有有关喘可治注射液治疗儿童支气管哮喘的研究文献。

1.2 文献质量评价所有纳入文献的质量评价按照 Cochrane偏倚风险评估工具的评价条目[6]进行，其中包括以下条目：①随机分配方法；②分配方案隐藏；③是否对研究对象和研究人员采用盲法；④是否对结果评价者采用盲法；⑤结果数据的完整性；⑥选择性报告研究结果；⑦其他偏倚来源。每个评价条目结果以“是”(低度偏倚)、不清楚、“否”(高度偏倚)表示。其中，低风险代表该部分实施方法正确或完善，高风险代表方法错误或不完善，不清楚代表该文献资料未对本部分进行描述或相关信息不详。

1.3 统计学方法采用Review Manager 5.3软件进行Meta分析。二分类变量数据采用比值比(OR)表示，连续型变量数据采用均数差(MD)或标准化均数差(SMD)表示，二者均用 95%的置信区间(CI)进行分析。所有纳入的文献均采用I2值进行异质性检验，当P>0.1、I2≤50%时，提示各研究结果间无统计学差异，异质性较小，采用固定效应模型进行Meta分析；当P<0.1且I2>50%时，提示研究结果之间异质性高，分析异质性产生的来源，采用随机效应模型进行Meta分析[7]。并采用漏斗图进行发表偏倚分析。

2 结果

2.1 文献检索结果根据纳入标准共检索出相关文献45篇，剔除重复文献22篇，排除文献类型不符(如动物实验、会议报告等)3篇、非随机对照试验或未设置对照组文献4篇、试验组干预措施不符或试验组联合别的干预措施文献8篇，最终纳入8篇文献，均为中文期刊文献。文献检索与筛流程见图 1。

图1 文献检索与筛选流程

2.2 纳入文献的基本特征与质量评价本研究共纳入8个RCT[8-15]，所纳入文献时间为2005—2017年，涉及患者627例，其中试验组307例，对照组320例，最大样本量为100例，最小为60例，疗程 6～84 d。所纳入的研究中，5篇文献[9-12,14]报道了总有效率，6篇文献[8，9,11-13,15]报道了肺功能，4篇文献[10，11,14，15]报道了免疫功能，1篇文献[10]报道了血常规，4篇文献[8,11,13,15]报道了不良反应情况。纳入的所有研究均明确指出随机分配，仅1项研究[15]提及用SAS统计软件产生随机号分组并实施双盲，其余均未报告具体随机分配方案，且未提及是否对研究对象、研究人员、结果评价者采用盲法；均无法获取研究方案，无法判定结果数据的完整性与是否选择性报告研究结果；均尚未发现其他偏倚问题。总的来说，纳入研究的整体质量偏低。纳入研究的具体信息见表1。

表1 纳入文献的具体信息

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率的Meta 分析纳入研究的文献中，有5篇文献[9-12,14]报道了总有效率，样本总量411例，其中试验组205例，对照组206例。异质性检验结果显示，各研究结果间具有同质性(P=0.73，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：OR=4.72，95% CI(2.41，9.24)，P<0.00001，表明2组临床疗效差异有统计学意义，试验组总有效率优于对照组。见图2。

图2 总有效率的Meta分析森林图

2.3.2 肺功能的Meta分析纳入研究的文献中，有5篇文献[8，9,11,13,15]报道了FEV1%，样本总量376例，其中试验组182例，对照组194例。异质性检验结果显示，各研究结果间具有同质性(P=0.27，I2=23%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：MD=7.71，95% CI(6.68，8.75)，P<0.00001，表明试验组FEV1%较对照组改善有统计学意义。见图3。纳入研究的文献中，2篇文献[12,15]报道了FEV1，2篇文献[9,12]报道了FEV1/FVC%，2篇文献[11，12]报道了PEF，2篇文献[8,13]报道了PEF%，1篇文献[15]报道了PEF变异率，1篇文献[9]报道了MVV%，结果均显示：经治疗后，试验组与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，研究表明喘可治注射液联合哮喘常规治疗在肺功能改善方面优于单纯哮喘常规治疗。

图3 FEV1%的Meta分析森林图

2.3.3 免疫功能纳入研究的文献中，3篇文献[11,14，15]报道了外周血T淋巴细胞及其亚群CD4、CD8、CD4/CD8值的变化，结果显示：试验组可使支气管哮喘患儿CD4 和 CD4 /CD8表达显著升高，CD8值下降，与对照组相比差异有统计学意义(P<0.05)，表明喘可治可改善支气管哮喘患儿的细胞免疫功能。1篇文献[10]报道了治疗前、后免疫功能IgE、IgG、IgM变化，治疗组患儿免疫指标强于对照组(P<0.05)。

2.3.4 不良反应纳入研究的文献中，4篇文献[8,11,13,15]报道了不良反应情况，其余文献均未提及安全性。其中1项研究[8]报道了试验组上呼吸道感染次数5次，头痛1次，霉菌感染1次，对照组上呼吸道感染次数12次，咳嗽1次；肝、肾功能及心电图均无异常。3项研究[11,13,15]报道了未出现皮疹、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等不良反应，未见肝、肾、心功能异常，亦无其他不良反应出现。

2.3.5 其他纳入研究的文献中，1篇文献[10]报道了血常规检测，治疗后治疗组患儿的血常规恢复优于对照组(P<0.05)。4篇文献[8,10,13,15]报道了症状改善的比较、呼吸困难、喘息、哮鸣音等症状评分，治疗后2组均较治疗前显著降低(P<0.05)，且试验组较对照组下降更显著。

2.4 发表偏倚评估对治疗效果的总有效率、FEV1%数据，以漏斗图方式进行分析，结果显示不完全对称，提示两项指标纳入的文献可能存在一定的发表偏倚。见图4、图5。

图4 总有效率漏斗图

图5 FEV1%漏斗图

3 讨论

喘可治注射液主要有效成份为淫羊藿、巴戟天，具有温阳补肾、止咳平喘功效，现代多项作用机制研究[16，17]表明，喘可治可以通过改变外周血中IL-17水平来抑制哮喘炎症反应；可以通过调节CD3、CD4细胞、B细胞比例、IL-2，改善骨髓抑制等从而改善免疫功能等。在本研究中，Meta分析结果显示，喘可治注射液治疗儿童支气管哮喘，试验组的总有效率及改善FEV1%的效果均优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。同时试验组在改善呼吸困难、喘息、哮鸣音等临床症状及提高免疫功能方面也优于对照组。且报道喘可治注射液相关不良反应的文献少，安全性较高。

本研究所纳入的文献仅有8项，总样本量627例，单项研究中最小样本量60例，最大样本量100例，样本量偏小，可能存在临床异质性。全部研究均提及随机分组，但具体分配方案不详，只有1项研究用SAS统计软件产生随机号分组并实施双盲，其余均未提及是否采用盲法，可能影响疗效判定的真实性和可靠性，纳入研究的文献质量整体偏低。支气管哮喘是慢性气道疾病，本研究大部分疗程仅7 d，且文献未提及随访情况，其长期疗效及复发率未知。因此，本研究存在一定的发表偏倚，仍需更多大样本、多中心、随机双盲的临床随机对照试验来进一步验证其疗效。

综上，喘可治注射液在常规治疗基础上用于儿童支气管哮喘的治疗，能够有效提高临床疗效，但由于纳入研究文献的数量与质量有限，一定上降低了系统评价的证据强度，结论有待后续研究验证。