段微微，段鹏鸿

(1.河南科技大学第一附属医院 消化内科，河南 洛阳 471000；2.新乡医学院第一附属医院 心内科，河南 新乡 453000)

慢加急性肝衰竭是慢性肝病患者受到各种急性损伤因素的影响，导致肝功能迅速恶化的肝衰竭综合征，具有发病急、病情严重、并发症多等特点。乙型肝炎病毒感染是肝衰竭的主要因素。目前临床医生采用核苷(酸)类似物治疗慢性乙型病毒性肝炎已取得显著的效果，但对早期乙型肝炎并发慢加急性肝衰竭的治疗效果欠佳。本研究旨在分析重组人粒细胞集落刺激因子对早期乙型肝炎并发慢加急性肝衰竭患者的应用效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1研究对象及分组 选取2018年3月至2019年5月河南科技大学第一附属医院收治的85例早期乙型肝炎并发慢加急性肝衰竭患者。按治疗方案将患者分为对照组(42例)和观察组(43例)。对照组：男28例，女14例；年龄32～67岁，平均(49.31±8.57)岁；终末期肝病评估模式(model for end-stage liver disease，MELD)评分22～25分，平均(23.61±0.68)分。观察组：男29例，女14例；年龄31～65岁，平均(47.86±8.14)岁；MELD评分22～25分，平均(23.72±0.54)分。两组性别、年龄、MELD评分比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。本研究经河南科技大学第一附属医院医学伦理委员会审核批准。患者及家属签署知情同意书。

1.1.2纳入及排除标准 (1)纳入标准：①符合《肝衰竭诊治指南(2018年版)》[1]中有关肝衰竭的诊断标准者；②临床诊断符合慢加急性肝衰竭者；③由乙型肝炎病毒感染导致者；④临床资料完整者。(2)排除标准：①入组前接受过相关药物治疗者；②严重血液系统疾病者；③恶性肿瘤者；④妊娠期、哺乳期女性；⑤对本研究药物过敏者。

1.2 治疗方法两组患者均接受常规治疗，包括保肝及维持酸碱、水电解质平衡，营养支持，改善微循环等。对照组患者口服恩替卡韦分散片(正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20100019)，每次0.5 mg，每日1次。在上述治疗的基础上，给予观察组患者重组人粒细胞集落刺激因子注射液(北海集琦方舟基因药业有限公司，国药准字S19990026)治疗：皮下注射，每次300 μg，每日1次，连续注射6次后减量至隔日注射1次，再连续使用6次。两组均持续治疗1个月。

1.3 观察指标

1.3.1疗效 显效：临床症状及体征改善显著，血清总胆红素(total bilirubin，T-Bil)水平降低>50%，血浆凝血酶原活动度(prothrombin time activity，PTA)改善<60%。有效：临床症状及体征改善，血清T-Bil水平降低30%～50%，血浆PTA改善40%～60%。无效：未达到上述标准者。将显效、有效计入总有效。

1.3.2血液指标 分别于治疗前后清晨采集患者空腹静脉血10 mL。将其中5 mL置入抗凝管，离心分离后取血浆，采用全自动血凝仪检测血浆PTA水平，采用ELISA法检测血浆血管紧张素Ⅱ(angiotensinogen Ⅱ，AngⅡ)水平；另外5 mL静脉血标本常规分离血清，采用全自动生化分析仪检测血清T-Bil、清蛋白(albumin，ALB)水平，采用ELISA法检测血清白细胞介素-10(interleukin-10，IL-10)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平。

2 结果

2.1 疗效对照组显效12例，有效16例，无效14例；观察组显效17例，有效21例，无效5例。观察组治疗总有效率[88.37%(38/43)]高于对照组[66.67%(28/42)]，差异有统计学意义(χ2=5.767，P=0.016)。

2.2 PTA、AngⅡ、T-Bil、ALB、IL-10及TNF-α水平治疗前，两组血浆PTA、血浆AngⅡ、血清T-Bil、血清ALB、血清IL-10、血清TNF-α比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，两组血浆PTA、血清ALB、血清IL-10水平均高于治疗前，观察组血浆PTA、血清ALB、血清IL-10水平均高于对照组(均P<0.05)。治疗后，两组血浆AngⅡ、血清T-Bil、血清TNF-α水平均低于治疗前，观察组血浆AngⅡ、血清T-Bil、血清TNF-α水平均低于对照组(均P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后实验室检验结果比较

3 讨论

慢加急性肝衰竭是慢性肝病患者受到感染、病毒再激活、食管静脉曲张破裂等因素的影响出现急性肝功能失代偿症候群，肝脏解毒、合成、排泄等功能异常。乙型肝炎病毒感染是慢加急性肝衰竭的主要病因。对于早期乙型肝炎并发慢加急性肝衰竭患者，临床以药物治疗为主。恩替卡韦分散片是临床常用的抗乙型肝炎病毒的鸟嘌呤核苷类似物，在患者机体内发挥降低乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸水平的作用，能显著减少病毒载量，抑制机体免疫反应，但其单一治疗早期乙型肝炎并发慢加急性肝衰竭的效果欠佳[2]。本研究结果显示，观察组治疗总有效率高于对照组，提示重组人粒细胞集落刺激因子注射液联合核苷(酸)类似物治疗早期乙型肝炎并发慢加急性肝衰竭的效果显著。重组人粒细胞集落刺激因子注射液中粒细胞集落刺激因子能作用于粒系祖细胞，促进其增生和分化，提高粒系中未分化细胞的功能，增加中性粒细胞，抑制机体感染，发挥免疫调节作用[3]。

血清T-Bil水平升高是中毒性或病毒性肝炎的象征。血清ALB是反映肝脏合成蛋白质能力的重要指标之一，水平下降表示肝脏合成能力降低。血浆PTA水平降低代表机体肝脏合成各种凝血因子能力减弱。本研究结果显示，观察组治疗后血清T-Bil水平较对照组低，血清ALB和血浆PTA水平较对照组高。这表明重组人粒细胞集落刺激因子注射液联合恩替卡韦分散片治疗早期乙型肝炎并发慢加急性肝衰竭，能改善患者的肝功能。重组人粒细胞集落刺激因子注射液作为中性粒细胞动员剂，能促使骨髓干细胞定植于肝脏，促进肝卵圆细胞生长，从而促进肝脏再生，减轻肝损伤[4]。

慢加急性肝衰竭发病机制复杂，由多种因素共同参与导致，其中IL-10、TNF-α等抗炎、促炎细胞因子在肝衰竭免疫损伤中有重要作用[5]。慢加急性肝衰竭患者可出现门静脉压力升高，造成血管扩张活性物质分泌增加，导致动脉血容量不足，而肾脏血流减少时，促使血管紧张素原转化为AngⅡ，导致AngⅡ水平升高，而AngⅡ与肝肾综合征等并发症有密切关系。因此，检测IL-10、TNF-α、AngⅡ水平具有重要意义。本研究还发现，观察组治疗后血清IL-10高于对照组，血清TNF-α和血浆AngⅡ低于对照组。这表明重组人粒细胞集落刺激因子注射液能够调节早期乙型肝炎并发慢加急性肝衰竭患者的血清IL-10、血清TNF-α和血浆AngⅡ水平。

综上所述，在常规抗病毒等治疗早期乙型肝炎并发慢加急性肝衰竭的基础上，加用重组人粒细胞集落刺激因子注射液有助于改善患者的肝功能，调节血清IL-10、血清TNF-α和血浆AngⅡ水平。