赵永龙，罗军，任香兰，许学杰，李宗琴(通讯作者)

(1.贵州医科大学药学院，贵州 贵阳；2.四川绵阳四〇四医院神经内科，四川 绵阳)

1 资料

患者女，22岁，主因“右腹及右下肢麻木、排尿费力3天”于2019年1月20日入院。患者于3天前出现右腹及右下肢麻木，下胸部束带感，行走时感下肢僵硬，排尿费力，无畏寒、发热，症状持续无缓解，院外未诊治。患者病前因拔“智齿”后口服甲硝唑片0.2g tid(0.6g/d)x10d，病前1天停药。患者个人史、家族史无特殊。查体：皮肤粘膜无皮疹，心肺腹(-)，神清，双侧瞳孔等大、形圆(直径约2.5mm)，对光反射灵敏，双侧颜面部痛觉对称，鼻唇沟对称，伸舌居中，双下肢肌张力偏高，四肢肌力V级，双侧腹壁反射减弱，T6以下痛触觉、震动觉减退，肛门反射减退，双下肢腱反射活跃，双侧病理征(+)，颈无抵抗。辅查：血常规、肝肾功、电解质、血糖、血沉、hs-CRP、免疫球蛋白、甲功、肿瘤标记物全套未见异常，ANA抗体谱：SS-A/R052、SS-A/R060(+)，梅毒抗体、HIV (-)，胸部CT未见异常，腹部、泌尿系及妇科彩超未见异常，脊髓MRI：T3-T7水平脊髓内条片状T1W1稍低、T2压脂稍高信号影、边缘模糊(图①)，脊髓增强MRI：胸髓内见条片及云絮状轻度强化影，考虑脊髓炎(图②)，头颅MRI：脑实质未见明显异常信号，脑脊液压力：120mmH2O，脑脊液常规：无色、潘氏试验(-)、白细胞数：10×106/L，脑脊液生化：GLU：3.96mmol/L、CL：128mmol/L、PRO：348mg/L，脑脊液墨汁染色、抗酸染色、细菌涂片及培养均未见异常，同时送检脑脊液和血清AQP4-IgG、MOG-IgG检测，患者入院后第3天开始逐渐出现双下肢麻木、痛温觉减退，不能排尿，视物模糊，头晕，恶心，呕吐，右侧周围性面瘫，予甲泼尼松龙1g冲击治疗，患者症状未再进展。患者ANA抗体谱：SS-A/R052、SS-A/R060(+)，风湿免疫科会诊建议随访。1周后脑脊液AQP4-IgG回示阳性(1：1)，血清AQP4-IgG回示阳性(1：320)，脑脊液与血清MOG-IgG(-)。最终诊断：AQP4-IgG阳性的NMOSD。患者甲泼尼松龙1g冲击治疗6天后症状缓解，院外口服激素治疗，随访病情稳定。

图①脊髓MRI：T3-T7水平脊髓内条片状T1W1稍低、T2压脂稍高信号影、边缘模糊(≥3个椎体节段)。②脊髓增强MRI：胸髓内见条片及云絮状轻度强化影，考虑脊髓炎(箭头所指为病灶)。

2 讨论

甲硝唑，又称灭滴灵(Metronidazole)。Coxon A等[1]1976年报道2例甲硝唑神经病变(Metronidazole neuropathy)来，甲硝唑导致的相关神经病变逐渐被临床所认识和关注。研究报道[2-5]：甲硝唑可致多种神经病变，包括急性脑病、共济失调、癫痫、构音障碍、精神状态改变、周围神经病变、前庭毒性、视力损害、锥体外系、脊髓病变等表现，其中，以小脑功能障碍(75%)，精神状态改变(33%)和癫痫(13%)最多见。但甲硝唑导致神经病变的机制尚不清楚，可能与以下机制有关[2-5]：(1)脑细胞外空间甲硝唑浓度较高；(2)甲硝唑中间代谢物与神经元细胞的RNA或DNA结合；(3)诱导去甲肾上腺素、多巴胺等儿茶酚胺衍生物氧化，形成半醌和硝基负离子，减少组织氧，产生超氧自由基，增加含水量，导致轴突肿胀；(4)血管痉挛产生可逆局部缺血；(5)线粒体损伤等，甲硝唑神经病变影像以胼胝体、中脑、桥脑、小脑、双侧皮质下白质报道多见。目前关于甲硝唑导致神经病变的量及服用时间尚不统一，研究报道[5]：开始治疗后并发症发生的中位时间为15d(1-90d)，平均累积剂量为93.4g(0.25-1095g)，停药及对症等治疗后，其症状可逐渐好转，影像学病灶绝大部分消失，仅少数口服时间长、服用剂量大的患者病灶无改变。

Wingerchuk 等[6]自2007年首次提出“NMOSD”以来，随着临床、影像和基础研究的进展，对NMOSD病因及发病机制的探讨成为研究热点，多认为是原发性中枢神经系统自身免疫性疾病，主要由体液免疫参与的抗原抗体介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病谱，分为AQP4-IgG阳性组和阴性组，核心累及除视神经和脊髓炎外，还有中枢神经系统其他部位(延髓、脑干、间脑、大脑)，一些系统性自身免疫病及抗体常与AQP4-IgG阳性的NMOSD同时存在及共病，如干燥综合症、系统性红斑狼疮和重症肌无力等[7]。

本例为青年女性，既往体健，口服甲硝唑10d，累计剂量为6g，直至病前1天停药，脊髓MRI提示长节段横贯性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis，LETM)＞3个椎体节段，从甲硝唑导致相关神经病变的机制、时间、剂量及部位分析，以及停药及对症治疗后转归良好的报道，有学者认为，该例患者口服甲硝唑后出现相应神经症状的发生时间、剂量间存在不可忽略的逻辑关系，结合文献分析，甲硝唑可通过上述机制导致LETM，从而出现相应神经病变表现，在疾病早期应引起重视及鉴别，及时停药并关注神经症状变化。本例患者最终血和脑脊液均检测出AQP4-IgG，根据2015年NMOSD诊断标准国际共识[7]，最终确诊为AQP4-IgG阳性的NMOSD。然而，使用甲硝唑是否可通过免疫介导诱发此病仍值得探究，期待更多的临床病例和基础研究。

综上所述，甲硝唑广泛用于治疗厌氧菌感染，甲硝唑因使用时间和量的不同，导致相关神经病变多样，若不及时关注，导致的危害严重。特别在基层，因医务人员和患者对甲硝唑相关神经病变的认知不足，出现长期盲目、随意及大量使用甲硝唑的情况存在，导致不可逆的神经损害。本例患者，虽未完全明确甲硝唑和NMOSD的关系，但患者就诊早期即引起我们高度警惕和关注。在基层医疗条件有限的情况下，对使用甲硝唑伴神经损害的患者，若不能行MRI、脑脊液及相关抗体检测等进一步辅查的情况下，应立即停用甲硝唑，同时转诊到有条件的医院及时明确诊治。该类病例报道在基层科普中仍有积极的作用。