林恒　臧焕平 朱金秀

【摘要】 目的：探討替吉奥联合奈达铂作为Ⅱ～Ⅲa期肺鳞状细胞癌术后辅助治疗方案的疗效和安全性。方法：选择2017年3-9月笔者所在医院收治的60例Ⅱ～Ⅲa期肺鳞状细胞癌术后患者为研究对象，将其随机分为试验组和对照组，每组30例。试验组接受替吉奥联合奈达铂辅助治疗。对照组接受吉西他滨联合奈达铂辅助治疗。比较两组2年无复发生存率（RFS）、安全性。结果：试验组2年RFS为46.7%，对照组2年RFS为50.0%，两组比较差异无统计学意义（HR=1.137，95%CI：0.625，2.068，P=0.675）。血液学毒性方面，对照组贫血和血小板减少症发生率分别为36.7%、30.0%，均显著高于试验组的3.3%、6.7%，差异有统计学意义（P<0.05）。非血液学毒性方面，对照组疲劳和恶心呕吐发生率分别为26.7%、33.3%，均明显高于试验组的3.3%，10.0%，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：作为Ⅱ～Ⅲa期肺鳞状细胞癌术后辅助治疗方案，替吉奥联合奈达铂疗法不劣效于吉西他滨联合奈达铂疗法，不良反应低，可作为Ⅱ～Ⅲa期肺鳞状细胞癌术后辅助治疗的一种选择。

【关键词】 替吉奥 奈达铂 肺鳞状细胞癌 术后辅助治疗

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.16.006 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2020）16-00-04

The Clinical Research on Tegafur， Gimeracil and Oteracil Potassium Combined with Nedaplatin as Postoperative Adjuvant Therapy for Stage Ⅱ to Ⅲa Squamous Cell Carcinoma of the Lung/LIN Heng， ZANG Huanping， ZHU Jinxiu. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（16）： -19

[Abstract] Objective： To investigate the clinical effect and safety of Tegafur， Gimeracil and Oteracil Potassium combined with Nedaplatin as postoperative adjuvant therapy for stage Ⅱ to Ⅲa squamous cell carcinoma of the lung. Method： Sixty cases for stage Ⅱ to Ⅲa postoperative patients with squamous cell carcinoma of the lung admitted in our hospital from March to September 2017 were selected and randomly divided into the experimental group and the control group， with 30 cases in each group. The experimental group was treated with Tegafur， Gimeracil and Oteracil Potassium combined with Nedaplatin. The control group was treated with Gemcitabine combined with Nedaplatin. Two year recurrence free survival （RFS） and safety were compared between the two groups. Result： The RFS rate at 2 years was 46.7% in the experimental group and 50.0% in the control group. There was no significant difference between two group （HR=1.137， 95%CI： 0.625， 2.068， P=0.675）. In terms of hematological toxicity， the incidence rates of anemia and thrombocytopenia in the control group were 36.7% and 30.0%， respectively， which were both significantly higher than 3.3% and 6.7% in the experimental group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. In terms of non-hematological toxicity， the incidence of fatigue， nausea and vomiting in the control group was 26.7% and 33.3%， respectively， which were significantly higher than 3.3% and 10.0% in the experimental group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： As an adjuvant therapy for stage Ⅱ to Ⅲa squamous cell carcinoma of the lung， Tegafur， Gimeracil and Oteracil Potassium combined with Nedaplatin is not inferior to Gemcitabine combined with Nedaplatin， with low side effects， which can be used as an alternative for adjuvant therapy for stage Ⅱ to Ⅲa squamous cell carcinoma of the lung.

[Key words] Tegafur， Gimeracil and Oteracil Potassium Nedaplatin Squamous cell carcinoma of the lung Postoperative adjuvant therapy

First-authors address： Fuzhou Pulmonary Hospital， Fuzhou 350008， China

非小细胞肺癌（NSCLC）约占原发性肺癌的85%，这是全球癌症相关死亡的主要原因[1-2]。手术被认为是早期NSCLC最有效的治疗方式。但是，完全手术切除的Ⅱ或Ⅲa期NSCLC的5年生存率也低于50%[3-4]。即使术后辅以顺铂为基础的辅助治疗，LACE研究显示，纳入4 584例患者，5年的绝对生存获益仅为5.4%（HR=0.89，95%CI：0.82，0.96）[5]，并且还伴随着少数与化疗毒性相关的死亡。奈达铂降低了顺铂的诸如胃肠道和肾脏的毒性，无须水化。一项Ⅲ期随机对照研究显示，与顺铂相比，奈达铂对肺鳞状细胞癌具有更强的疗效[6]。对于转移性肺鳞状细胞癌患者，奈达铂已成为标准治疗方法。因此，本研究选择了以奈达铂为基础方案进行辅助化疗。替吉奥属第3代5-氟尿嘧啶（5-FU）衍生物类抗癌药物，改善5-FU的肿瘤选择性细胞毒性，同时通过添加调节剂来降低胃肠道毒性，不良反应轻，患者能够在门诊接受治疗，维持良好的生活质量。目前其在晚期NSCLC一线治疗及可手术切除的NSCLC辅助化疗中的临床疗效，正被各种回顾性研究或随机对照试验所证实[7-16]。其中一项Ⅲ期临床试验表明，替吉奥加顺铂对于晚期NSCLC的疗效不逊于多西他赛加顺铂[7-8]。另外，几项NSCLC术后辅助治疗的研究初步证实了替吉奥的疗效和可行性[9-11]。这些结果表明，对已切除的NSCLC使用替吉奥联合铂类进行辅助治疗可能与第三代抗癌药加铂类具有相似的疗效。在此背景下，笔者进行了一项随机对照研究，以明确与吉西他滨加奈达铂相比，替吉奥加奈达铂作为完全切除的肺鳞状细胞癌术后辅助化疗方案的疗效和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

连续选择2017年3-9月完全切除的Ⅱ～Ⅲa期肺鳞状细胞术后于笔者所在医院接受辅助化疗的患者。疾病分期根据美国癌症联合委员会（AJCC）TNM分期（第7版）定义[17]。纳入标准：年龄≥18岁且<70岁;手术完全切除后经病理证实為Ⅱ～Ⅲa期肺鳞状细胞癌;体能状态（PS）评分为0～1分;预期存活时间超过12个月，且无严重的器官功能障碍。排除标准：（1）在本研究前5年内曾确诊或治疗过其他恶性肿瘤;（2）在本研究入组前接受过系统性抗肿瘤治疗，包括化疗、放疗或靶向治疗（包括但不限于单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂等）;（3）患者各器官系统状况不符合要求。患者签署本研究知情同意书。本研究方案获得本机构伦理审查委员会批准。使用计算机将其随机分为试验组和对照组，每组30例。两组患者基线资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），有可比性，见表1。

1.2 方法

计划在手术后3～8周开始辅助治疗。试验组给药方案为替吉奥40 mg/m2，2次/d，连续口服21 d;奈达铂80 mg/m2静脉滴注，第8天;35 d为1个周期。对照组给药方案为吉西他滨1 000 mg/m2静脉滴注，第1天及第8天;奈达铂80 mg/m2静脉滴注，第2天;21 d为1个周期。两组均连续给药4个周期或在肿瘤复发转移或出现难以耐受的毒性反应时终止给药。所有患者在化疗前接受基线测量，包括手术后肺部及各常见转移部位情况[通过计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）测量]，血常规，肝肾功能和肿瘤标志物测试。化疗期间每2个周期重复进行血液检查及手术后肺部及各常见转移部位影像学检查。化疗结束后，以每3个月进行胸部和腹部CT、骨扫描及头颅MRI。复发根据影像学检查结果诊断。此外，当患者主诉任何症状或在血液检查中肿瘤标志物升高时，也将进行影像学检查。本方案治疗完成或终止后，除非患者肿瘤复发，否则不允许对原发疾病进行其他辅助化疗或放疗。

1.3 观察指标及评价标准

主要研究终点为2年无复发生存率（RFS），次要研究终点为安全性。根据美国国家癌症研究所常见毒性标准（不良事件常见术语标准，版本3.0）对不良反应进行分级。Ⅰ=轻度不良反应，Ⅱ=中度不良反应，Ⅲ=重度不良反应，Ⅳ=有生命危险或导致残废的不良反应，Ⅴ=可导致死亡的不良反应[18]。不良反应包括贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少症、疲劳、食欲减退、恶心呕吐、皮疹、发热、转氨酶升高、肌酐升高、胆红素升高等。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 20.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，不良反应发生率等计数资料以率（%）表示，采用字2检验，使用Log-rank检验分析2年RFS，使用Kaplan-Meier法获得生存曲线，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2年RFS

基于治疗意图（ITT）进行生存分析。60例患者中位随访2.10年（0.23～2.53年）。试验组有1例疾病复发，对照组有4例疾病复发。试验组1例复发部位是纵隔淋巴结，对照组复发部位是脑和纵隔淋巴结（1例），气管（1例），锁骨上淋巴结（1例），纵隔淋巴结（1例）。试验组2年RFS为46.7%（14/30），对照组2年RFS为50.0%（15/30），两组比较差异无统计学意义[风险比（HR）=1.137，95%CI，0.625，2.068，P=0.675]，见图1。

2.2 不良反应

血液学毒性方面，对照组贫血和血小板减少症发生率分别为36.7%、30.0%，均显著高于试验组的3.3%、6.7%，差异有统计学意义（P<0.05），非血液学毒性方面，对照组疲劳和恶心呕吐发生率分别为26.7%、33.3%，均明显高于试验组的3.3%，10.0%，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。两组在治疗期间均没有发生与治疗相关的死亡。

3 討论

口服尿嘧啶和替加氟的组合（通常称为优福定UFT）是含有二氢嘧啶脱氢酶（DPD）抑制剂的口服5-FU衍生药物，除了直接的细胞毒性作用外，UFT还可能通过抗血管生成作用抑制术后复发的发生[19]。对在日本进行的六项临床试验的2 003位患者的荟萃分析表明，肺鳞状细胞癌使用UFT进行术后辅助化疗有效（HR=0.82，95%CI：0.57，1.19）[20]。替吉奥中所含的替加氟是5-FU的前药，进入体内后能够转化为5-FU并发挥治疗效果;吉美嘧啶是DPD的抑制剂，能够抑制5-FU的分解，增加体内的药物浓度;奥替拉西钾能抑制胃肠道中5-FU的磷酸化并降低药物在胃肠道的分布，从而降低5-FU的胃肠道毒性作用[7-8，21]。此外，口服化疗可以减轻患者的生理和心理负担，还具有进行门诊治疗的便利性。

本研究发现在完全切除的Ⅱ～Ⅲa期肺鳞癌患者中，替吉奥辅助化疗是有效的，并且替吉奥加奈达铂疗法不劣于吉西他滨加奈达铂疗法，两组2年RFS比较差异无统计学意义（P>0.05），与Iwamoto等[9]报道结果相似。

在本研究中，与试验组和对照组相关的不良反应符合预期：血液学毒性方面，对照组贫血和血小板减少症发生率分别为36.7%、30.0%，均显著高于试验组的3.3%、6.7%，差异有统计学意义（P<0.05）。同时发现试验组的中性粒细胞减少症较先前的术后辅助试验结果改善：ANITA试验92%的受试者和JBR.10试验86%的受试者出现中性粒细胞减少[22-23]。就非血液学毒性而言，对照组疲劳和恶心呕吐发生率分别为26.7%、33.3%，均明显高于试验组的3.3%、10.0%，差异有统计学意义（P<0.05）。尽管样本量虽小，但两组中均没有与治疗有关的死亡，而在先前的试验中报告了与治疗相关的死亡（IALT：0.8%，JBR.10：0.8%，ANITA：2%）[24]。

本研究的主要局限性是样本数少及随访时间较短，还需要进行更大规模的替吉奥加奈达铂疗法的临床试验。其次，生活质量是辅助化疗临床试验中的重要考察因素，然而本研究尚未调查生活质量，这也是本研究的局限性。

总之，作为Ⅱ～Ⅲa期肺鳞状细胞癌术后辅助治疗方案，替吉奥联合奈达铂疗法不劣于吉西他滨联合奈达铂疗法，可降低不良反应，可作为Ⅱ～Ⅲa期肺鳞状细胞癌术后辅助治疗的一种选择。

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（收稿日期：2020-02-17） （本文編辑：桑茹南）